Динамическое индивидуализированное профилирование риска у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными лимфоидными злокачественными новообразованиями и терапией CD19-CAR T-клетками (INTeRCePT 2.0)

Анти-CD19 CAR T-клеточная терапия является новым стандартом лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной агрессивной B-клеточной лимфомой и повысила показатели излечения. Большинство пациентов не отвечают на лечение в первые 90 дней. Эти результаты указывают на высокую медицинскую потребность в оптимизации терапии, например, путем интенсификации для пациентов с высоким риском рецидива после CD19-направленной CAR T-клеточной терапии. INTeRCePT 2.0 — это исследование осуществимости с применением динамического индивидуализированного профилирования риска для прогнозирования и раннего выявления высокорисковой констелляции пациентов после анти-CD19 CAR T-клеточной терапии.

Мы стремимся разработать инструменты для более раннего прогнозирования неудачи терапии, чтобы обеспечить соответствующее лечение вскоре после применения CAR T в будущих исследованиях.

Основная цель: Полное профилирование риска (анализ INTeRCePT) после инфузии CAR T (группы A и B) (осуществимость). Первичная конечная точка: Частота полного профилирования риска анализом INTeRCePT после инфузии CAR T (группы A и B). Совместная первичная цель: Полное профилирование риска (анализ INTeRCePT) к 38 дню после инфузии CAR T (группа A). Совместная первичная конечная точка: Частота полного профилирования риска анализом INTeRCePT к 38 дню после инфузии CAR T (группа A).

Основная интересующая переменная (первичная и совместная первичная конечные точки) исследования — это частота полного профилирования риска анализом INTeRCePT к 38 дню после инфузии CAR T-клеток. Эти переменные были выбраны, поскольку они непосредственно измеряют осуществимость и своевременность получения полного молекулярного профиля риска в критическом временном окне после инфузии. Эта ранняя оценка риска является ключевой для будущего вмешательства в окно возможности для излечения (низкая опухолевая нагрузка, CAR T-клетки все еще присутствуют в большом количестве). В этом исследовании клинические решения не зависят от результатов анализа INTeRCePT, но исследование проверяет, выполняется ли анализ полностью, и таким образом закладывает основу для будущих (интервенционных) испытаний.

Вторичные цели будут оценивать прогностическую ценность анализа INTeRCePT. Ключевая вторичная конечная точка — это точность прогнозирования полного ответа (ПО против отсутствия ПО) к 3 месяцам после инфузии CAR T-клеток. Полный ответ (ПО) определяется как полная ремиссия через 3 месяца после CAR T-клеточной терапии без необходимости дополнительного противоопухолевого лечения. Точность анализа INTeRCePT будет измеряться на основе показателей истинно положительных и истинно отрицательных результатов с порогом не менее 80% прогностической точности.

Кроме того, мы оценим чувствительность и специфичность анализа INTeRCePT, а также БВП, ОВ, ДО и показатели ответа в несколько временных точек до 12 месяцев после инфузии CAR T-клеток.

Пациенты с полным метаболическим ответом (оценка Deauville 1 и 2 по ПЭТ-КТ на 1 месяце) имеют высокую вероятность ПО на 3 месяце, в то время как пациенты с высокоактивными поражениями (оценка Deauville 5 по ПЭТ-КТ на 1 месяце) имеют высокий риск неудачи CAR T-терапии. Мы ожидаем, что пациенты с оценкой Deauville 3 и 4 могут получить наибольшую пользу от нашего комбинаторного профилирования риска, поскольку у этой группы есть значительный шанс как на излечение, так и на неудачу. В этом контексте информация, основанная на динамике опухолевой нагрузки, высокочувствительном измерении цтДНК, а также иммунной «пригодности», может играть важную роль для персонализированной стратификации риска. Кроме того, мы предполагаем, что анализ INTeRCePT позволит проводить более раннее прогнозирование риска, даже до инфузии CAR T-клеток или афереза. Здесь мы ожидаем, что «пригодность» и функция иммунных клеток — источника для CAR T-клеток — станут важным измерением для прогнозирования риска.

Мы намерены оценить симптомы тревоги и депрессии наряду с качеством жизни, связанным с онкологическим заболеванием. Эти психосоциальные факторы обычно не оцениваются в рамках стандартных протоколов CAR T-клеточной терапии, несмотря на их потенциальное влияние на благополучие и восстановление пациента. Заполняя этот пробел, мы стремимся получить более полное понимание опыта пациента. Выводы из этих оценок могут помочь определить области, где необходима дополнительная поддержка, и могут способствовать разработке более интегрированных подходов к уходу в будущем.

Исследовательские цели: Чтобы улучшить прогнозирование риска для пациентов с лимфомой, получающих CAR T-клетки в будущем, дополнительные параметры будут оценены в исследовательском режиме.

Методы: INTeRCePT 2.0 — это одноцентровое исследование для доказательства осуществимости и прогностической ценности анализа INTeRCePT, который представляет собой комбинаторный углубленный анализ измеримой остаточной болезни (MRD), статуса воспаления и «пригодности» иммунной среды. Анализ INTeRCePT включает следующие пять компонентов для продольного и динамического измерения внутри учреждения с момента рецидива до 28 дня после инфузии CAR T:

1. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК в hGE/мл) из периферической крови проводится с помощью персонализированного профилирования рака методом глубокого секвенирования (CAPPseq). Конвейер анализа цтДНК охватывает 8 временных точек измерения.
2. Низкоразмерная проточная цитометрия отдельных клеток оценит иммунный профиль (CAR T-клетки и не-CAR иммунные клетки). Измерения scCytometry выполняются в 5 временных точках.
3. Оценка ПЭТ-КТ/МРТ с оценкой Deauville, общим метаболическим объемом опухоли (TMTV) и общей гликолизом поражений (TLG). ПЭТ-КТ выполняется в 3 временных точках.
4. Статус работоспособности ECOG оценивается в 3 временных точках (рецидив/прогрессирование, лимфодеплеция, 1 месяц после инфузии CAR T).
5. Модель InflaMix основана на 14 параметрах крови, которые измеряются в клинической практике. Эти параметры отражают воспалительное состояние пациентов и будут документироваться в одной временной точке.

Исследуемая популяция включает пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями, получающих анти-CD19 CAR T-клеточную терапию. Всего в исследование будет включено 50 пациентов.

Резюме: Назначение соответствующей терапии вскоре после применения CAR T у выявленных пациентов высокого риска имеет решающее значение для улучшения исхода пациента. В рамках исследования INTeRCePT 2.0 мы устанавливаем осуществимость комплексного персонализированного профилирования риска с помощью анализа INTeRCePT.