Perfilização Dinâmica e Individualizada do Risco de Pacientes com Neoplasias Linfoides Recorrentes/Refratárias e Terapia com Células T CAR-CD19 (INTeRCePT 2.0)

A terapia com células T CAR anti-CD19 é a nova terapia padrão para pacientes com linfoma de células B agressivo recidivante/refratário e transformou as taxas de cura. A maioria dos pacientes falha o tratamento nos primeiros 90 dias. Estes resultados indicam uma elevada necessidade médica de otimizar a terapia, por exemplo, através da intensificação para pacientes com alto risco de recidiva após a terapia com células T CAR redirecionadas para CD19. O INTeRCePT 2.0 é um estudo de viabilidade com aplicação de uma avaliação de risco individualizada dinâmica para prever e detetar precocemente uma constelação de alto risco em pacientes após a terapia com células T CAR anti-CD19.

Pretendemos desenvolver ferramentas para prever a falha da terapia mais cedo, a fim de fornecer terapia apropriada precocemente após a aplicação de CAR T em estudos futuros.

Objetivo primário: Avaliação completa de risco (ensaio INTeRCePT) após infusão de CAR T (Braço A e B) (viabilidade) Endpoint primário: Taxa de avaliação completa de risco pelo ensaio INTeRCePT após infusão de CAR T (Braço A e B) Co-objetivo primário: Avaliação completa de risco (ensaio INTeRCePT) até ao dia 38 após infusão de CAR T (Braço A) Co-endpoint primário: Taxa de avaliação completa de risco pelo ensaio INTeRCePT até ao dia 38 após infusão de CAR T (Braço A)

A variável primária de interesse (endpoint primário e co-endpoint primário) do estudo é a taxa de avaliação completa de risco pelo ensaio INTeRCePT até 38 dias após a infusão de células CAR-T. Estas variáveis foram selecionadas porque medem diretamente a viabilidade e a pontualidade da obtenção de um perfil de risco molecular completo dentro da janela de tempo crítica após a infusão. Esta avaliação de risco precoce é fundamental para futuras intervenções na janela de oportunidade para a cura (baixa carga de linfoma, células CAR T ainda presentes em números elevados). Neste estudo, as decisões clínicas não são influenciadas pelos resultados do ensaio INTeRCePT, mas o estudo testa se o ensaio é concluído e, assim, fornece a base para futuros ensaios (intervencionais).

Os objetivos secundários avaliarão o valor preditivo do ensaio INTeRCePT. O endpoint secundário principal será a taxa de previsão precisa da resposta completa (RC vs. não RC) até 3 meses após a infusão de células T CAR. RC é definida como remissão completa 3 meses após a terapia com células T CAR sem necessidade de tratamento adicional direcionado ao cancro. A precisão do ensaio INTeRCePT será medida com base nas taxas de verdadeiros positivos e verdadeiros negativos, com um limiar de pelo menos 80% de precisão preditiva.

Além disso, avaliaremos a sensibilidade e a especificidade do ensaio INTeRCePT, bem como SLP, SG, DOR e taxas de resposta em vários momentos até 12 meses após a infusão de células T CAR.

Pacientes com resposta metabólica completa (Pontuação Deauville 1 e 2 na PET-TC mês 1) têm uma alta probabilidade de RC no mês 3, enquanto pacientes com lesões altamente ativas (Pontuação Deauville 5 na PET-TC mês 1) têm um alto risco de falha da terapia CAR T. Esperamos que pacientes com Pontuação Deauville 3 e 4 possam beneficiar principalmente da nossa avaliação combinada de risco, pois este grupo tem uma chance relevante tanto para cura como para falha. Neste contexto, informações baseadas na dinâmica da carga tumoral, medição altamente sensível de ctDNA e, adicionalmente, a aptidão imunitária podem desempenhar um papel importante na estratificação de risco personalizada. Além disso, hipotetizamos que o ensaio INTeRCePT permitirá uma previsão de risco mais precoce, mesmo antes da infusão de células T CAR ou da aférese. Aqui, esperamos que a aptidão e função das células imunitárias - a fonte para as células T CAR - sejam uma medição importante para a previsão de risco.

Pretendemos avaliar sintomas de ansiedade e depressão, juntamente com a qualidade de vida relacionada com o cancro. Estes fatores psicossociais não são avaliados rotineiramente como parte dos protocolos padrão de terapia com células T CAR, apesar do seu potencial impacto no bem-estar e recuperação do paciente. Ao abordar esta lacuna, pretendemos obter uma compreensão mais abrangente da experiência do paciente. As perceções destas avaliações podem ajudar a identificar áreas onde é necessário apoio adicional e poderão informar o desenvolvimento de abordagens de cuidados mais integradas no futuro.

Objetivos exploratórios: Para melhorar a previsão de risco para pacientes com linfoma tratados com células T CAR no futuro, parâmetros adicionais serão avaliados num contexto exploratório.

Métodos: O INTeRCePT 2.0 é um estudo monocêntrico para provar a viabilidade e o valor prognóstico do ensaio INTeRCePT, que é uma análise combinatória e aprofundada da doença residual mensurável (DRM), estado de inflamação e "aptidão" do ambiente imunitário. O ensaio INTeRCePT inclui os seguintes cinco componentes para medição longitudinal e dinâmica internamente desde o momento da recidiva até ao dia 28 após a infusão de CAR T:

1. A análise de ADN tumoral circulante (ctDNA em hGE/ml) a partir de sangue periférico é realizada através de perfil personalizado do cancro por sequenciação profunda (CAPPseq). O pipeline de análise de ctDNA abrange 8 pontos de medição.
2. A citometria de fluxo unicelular de baixa dimensão avaliará o perfil imunitário (células T CAR e células imunitárias não CAR). As medições de scCytometry são realizadas em 5 pontos temporais.
3. Avaliação PET-TC/RM com Pontuação Deauville, volume tumoral metabólico total (VTMT) e glicólise total da lesão (GTL). A PET-TC é realizada em 3 pontos temporais.
4. O estado de desempenho ECOG é avaliado em 3 pontos temporais (recidiva/progressão, linfodepleção, mês 1 após infusão de CAR T).
5. O modelo InflaMix baseia-se em 14 parâmetros sanguíneos, que são medidos na rotina clínica. Estes parâmetros capturam o estado inflamatório dos pacientes e serão documentados num ponto temporal.

A população do estudo inclui pacientes com neoplasias linfoides que recebem terapia com células T CAR anti-CD19. Serão recrutados 50 pacientes no total para o estudo.

Resumo: A administração de uma terapia apropriada precocemente após a aplicação de CAR T em pacientes de alto risco identificados é crucial para melhorar o desfecho do paciente. No âmbito do ensaio INTeRCePT 2.0, estabelecemos a viabilidade da avaliação de risco personalizada abrangente pelo ensaio INTeRCePT.