ステロイド抵抗性/依存性慢性移植片対宿主病(cGVHD)の治療におけるゲカシチニブ (CONTINUUM-GVHD)
ステロイド抵抗性/依存性の活動性慢性移植片対宿主病(cGVHD)の治療におけるGecacitinibの単一アーム、非盲検、単一施設による第Ib/IIa相臨床試験。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
組み入れ基準:
- 年齢 ≥ 18歳、性別を問わない。
- 同種造血幹細胞移植を受けた血液悪性腫瘍または非悪性疾患を有すること。
2014年NIHコンセンサス基準に基づく活動性慢性移植片対宿主病(cGVHD)の診断があり、ステロイド不応性またはステロイド依存性cGVHDの定義を満たすこと。 既往のcGVHD治療歴は制限しない。 定義は以下の通り:
- ステロイド不応性cGVHDは、以下のいずれかの基準を満たすものと定義する:プレドニゾン ≥1 mg/kg/日(または同等量のコルチコステロイド)を少なくとも1週間使用しても疾患が進行する場合;または、プレドニゾン ≥0.5 mg/kg/日または隔日 ≥1 mg/kg(または同等量のコルチコステロイド)を少なくとも4週間使用しても症状が持続し改善がない場合。
- ステロイド依存性cGVHDは、疾患の再燃または進行を防ぐためにプレドニゾン >0.25 mg/kg/日または隔日 >0.5 mg/kg(または同等量のコルチコステロイド)の維持投与が必要であり、少なくとも8週間間隔をあけた2回の試行で低用量への減量に成功しなかった場合と定義する。
- 血小板数 ≥50 × 10⁹/L、好中球絶対数(ANC) ≥0.5 × 10⁹/Lであり、スクリーニング7日前までにコロニー刺激因子、アンドロゲン、エリスロポエチン、トロンボポエチン、または血小板輸血を使用していないこと。
- 主要臓器機能が適切であること、以下の基準を満たすものと定義する:ALTおよびAST ≤ 2.5 × 正常上限(ULN);直接および総ビリルビン ≤ 2.0 × ULN;血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN。
- 基礎疾患が安定しており、進行または再発の証拠がないこと。
- カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス(KPS) ≥ 60%。
- 本試験に自発的に参加し、署名済みインフォームド・コンセントを提供し、良好な遵守性を示し、試験および追跡手順に従うことができること。
除外基準:
- 移植後リンパ増殖性疾患、またはその他の理由による完全なドナーキメラの喪失。
- スクリーニング時点で他のJAK阻害剤の既往使用、または現在の治療。
治療によって適切に制御できず、試験の完了を妨げる可能性のある主要疾患または臨床的に有意な臓器機能障害の既往または存在:
- ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類III-IV度のうっ血性心不全、または拡張期または収縮期機能障害の文書化された既往(例:心エコーによる左室駆出率 <40%)、または制御不能/不安定狭心症または心筋梗塞。
- 制御不能な糖尿病(血糖値 >250 mg/dL または >13.9 mmol/L)。
- 併用降圧療法にもかかわらず収縮期血圧 <160 mmHgおよび拡張期血圧 <100 mmHgに適切に制御できない高血圧。
- 末梢神経障害(NCI-CTCAE v5.0基準によるグレード2以上)。
- 制御不能な細菌、ウイルス、または真菌感染症を有する患者。
- スクリーニングでHIV陽性、または活動性B型肝炎ウイルス感染(HBsAg陽性かつHBV-DNA陽性または正常上限以上)、またはHCV抗体陽性でHCV-RNA検出可能。
- 結核の既往、またはスクリーニングでのインターフェロン-γ遊離試験陽性。
- 強力なCYP3A4阻害剤の併用。
- 進行性多巣性白質脳症の既往。
- 塩酸ゲカシチニブ、同クラスの薬剤、またはその添加剤に対する既知または疑わしい過敏症。
- 妊娠中または授乳中の女性、またはゲカシチニブ治療中および最終投与後1週間の有効な避妊法を使用しない患者。
- 経口錠剤を服用できないこと。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:Gecacitinib治療
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第Ib相:Gecacitinibの4つの投与群が計画されています:50 mg 1日1回、50 mg 1日2回、150 mg/日、および100 mg 1日2回。 投与量の増減は、標準的な「3+3」デザインに従い、50 mg 1日2回から開始します。 投与量は150 mg/日または100 mg 1日2回に増量、または50 mg 1日1回に減量される可能性があります。 被験者は28日間の連続投与を受けるか、用量制限毒性(DLT)、cGVHDの進行、または新たな全身療法の開始(いずれか早い方)が発生するまで投与を継続します。 第Ib相でDLTを経験しなかった被験者は、第IIa相の用量拡張段階に進むことができます。 第IIa相:被験者は推奨第II相用量(RP2D)でGecacitinibを投与されます。 治療は6治療サイクル(各サイクルは4週間で構成)の完了まで、または耐えられない毒性、cGVHDの進行、または新たな全身療法の開始(いずれか早い方)が発生するまで継続されます。 |
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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第Ib相:最大耐用量(MTD)
時間枠:ベースラインから28日まで
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特定の投与群で2名以上の被験者に用量制限毒性(DLT)が発生した場合、前の投与群の用量レベルが最大耐用量(MTD)と見なされます。
(第Ib相の患者)
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ベースラインから28日まで
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フェーズIIa:サイクル7 デイ1における全奏効率(ORR)
時間枠:サイクル7 第1日目
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cGVHD 2014 NIHコンセンサス基準に従って、研究期間中に完全奏効(CR)および部分奏効(PR)を達成した参加者の割合。
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サイクル7 第1日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズIb:推奨フェーズII用量(RP2D)
時間枠:ベースラインから28日まで
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第II相の推奨用量(第Ib相の患者)
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ベースラインから28日まで
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第IIa相: 無失敗生存率 (FFS)
時間枠:ベースラインから最終参加者がサイクル7 デイ1に達した時まで
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以下のFFSイベントを組み込んだ複合イベント発生時間エンドポイント:(i)基礎疾患の再発または再燃、もしくは基礎疾患による死亡、(ii)非再発死亡率、または(iii)cGvHDに対する別の全身療法の追加または開始。
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ベースラインから最終参加者がサイクル7 デイ1に達した時まで
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フェーズ IIa: 修正Lee cGvHD症状スケールスコアの臨床的に有意な改善を示した参加者の割合
時間枠:サイクル7 第1日
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総症状スコア(TSS)に基づく症状改善を評価するため、ベースラインから臨床的に意味のあるTSSの減少を達成した場合をレスポンダーと定義した。
この尺度は7つのサブスケール(皮膚、目、口、肺、栄養、エネルギー、心理)で構成される30項目から成る。
参加者は過去1か月間の症状の「煩わしさ」の程度を、5段階のリッカート尺度(全くない、少しある、中程度にある、かなりある、非常に強い)で報告した。
サブスケールスコアおよび総合スコアの範囲は0〜100で、スコアが高いほど症状が悪いことを示す。
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サイクル7 第1日
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第IIa相:最良全奏効(BOR)
時間枠:サイクル7 デイ1
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BORは、追加の全身療法を必要とせず、いずれの時点(サイクル7デイ1まで、またはcGvHDに対する追加の全身療法の開始まで)においても、早期進行、混合反応、または無反応がなく、cGvHD疾患評価(米国国立衛生研究所コンセンサス基準)に基づいて全体的な反応(CR+PR)を達成した参加者の割合として定義されました。
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サイクル7 デイ1
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第IIa相:サイクル4 デイ1においてORR(CR+PR)を達成した患者の割合。
時間枠:サイクル4 デイ1
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ORRは、追加の全身療法を必要とせずに、cGvHD疾患評価(米国国立衛生研究所コンセンサス基準)に基づくCRまたはPRを示した各群の参加者の割合として定義されました。これには、早期進行、混合反応、または無反応は含まれません。
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サイクル4 デイ1
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フェーズIIa: 奏効期間(DOR)
時間枠:cGVHDの進行、死亡、またはcGVHDに対する全身療法の変更/追加の日付のいずれか早い方まで、第7サイクル1日目まで評価。
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奏効期間(DOR)は、奏効者に対してのみ評価されます。
DORは、初回奏効からcGvHDの進行、死亡、またはcGvHDに対する全身療法の変更・追加までの期間と定義されます。
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cGVHDの進行、死亡、またはcGVHDに対する全身療法の変更/追加の日付のいずれか早い方まで、第7サイクル1日目まで評価。
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第IIa相:臓器特異的応答率
時間枠:サイクル7 1日目
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2014年NIHコンセンサス基準で定義される臓器特異的応答を達成した患者の割合を、各罹患臓器において、サイクル7日目1日目に評価したもの。
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サイクル7 1日目
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第IIa相:毎日のステロイド投与量が50%以上減少した患者の割合
時間枠:サイクル7 デイ1
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1日あたりのステロイド投与量を50%以上(≥50%)減少させ、少なくとも4週間持続した患者の割合。
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サイクル7 デイ1
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フェーズIIa: すべてのステロイド剤の漸減に成功した患者の割合
時間枠:サイクル7 第1日目
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サイクル7 第1日目
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フェーズIIa:がん治療の機能的評価 - 骨髄移植(FACT-BMT)におけるベースラインからの変化
時間枠:ベースライン; サイクル7 1日目まで
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ベースラインからの変化は、ベースライン後の値からベースライン値を差し引いて算出しました。
FACT-BMTは、身体的、機能的、社会的・家族的、精神的健康、および骨髄移植参加者に関連する追加的な懸念を含むドメインに対する治療効果を測定する、50項目の自己報告式質問票です。
質問は5段階のリッカート尺度に基づいており、0は「全くない」、4は「非常に多い」に対応します。
最終スコアが高いほど、生活の質が良好であることを示します。
FACT-BMTの総合スコアは0から148の範囲です。
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ベースライン; サイクル7 1日目まで
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phase IIa: ベースラインからのEQ-5D-5Lの変化
時間枠:ベースライン; サイクル7 第1日まで
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EQ-5D-5Lは、健康の5つの次元(移動、セルフケア、通常の活動、不安・抑うつ、痛み・不快感)からなる記述的分類です。
5段階版(問題なし、わずかな問題、中程度の問題、深刻な問題、極度の問題)は5件法のリッカート尺度を使用し、1は問題なし、5は極度の問題を示します。
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ベースライン; サイクル7 第1日まで
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第IIa相:治療関連有害事象(TEAE)が発生した参加者の数
時間枠:初回投与から最終投与後28日まで、最大でサイクル8の第1日目まで
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有害事象は、参加者のインフォームドコンセントが得られた後に発生した、望ましくない兆候、症状、または医学的状態の出現(または既存の状態の悪化)と定義されました。
インフォームドコンセント後に発生した異常な検査値または検査結果は、臨床的兆候や症状を誘発した場合、臨床的に重要と判断された場合、治療を必要とした場合、または研究薬の変更を必要とした場合にのみ有害事象とみなされました。
TEAEは、治療期間中に開始または悪化したAEと定義されました。
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初回投与から最終投与後28日まで、最大でサイクル8の第1日目まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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phase IIa: cGVHD関連バイオマーカーの濃度変化
時間枠:ベースライン; サイクル7 1日目まで
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血漿または血清サンプルにおけるcGVHD活動に関連する可溶性バイオマーカー(例:CXCL9、ST2、MMP3)のレベルの変化の測定。
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ベースライン; サイクル7 1日目まで
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phase IIa: 炎症性サイトカインの濃度変化。
時間枠:ベースライン; サイクル7 1日目まで
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末梢血サンプルにおける炎症性サイトカイン(例:IL-6、TNF-α、IFN-γ)レベルの変化の評価。
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ベースライン; サイクル7 1日目まで
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フェーズIIa: リンパ球サブセットの絶対数の変化
時間枠:ベースライン; サイクル7 日1まで
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末梢血中の主要リンパ球サブセットの絶対数(細胞数/μL)の変化の評価。これにはT細胞(CD3+)、ヘルパーT細胞(CD3+CD4+)、細胞傷害性T細胞(CD3+CD8+)、B細胞(CD19+)、およびナチュラルキラー(NK)細胞(CD16+CD56+)が含まれる。
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ベースライン; サイクル7 日1まで
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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