Gecacitinib v léčbě steroid-refrakterní/steroid-dependentní chronické reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD). (CONTINUUM-GVHD)

Kritéria zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, bez ohledu na pohlaví.
2. Základní hematologické malignity nebo nemaligní onemocnění, které podstoupily alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

3. Diagnóza aktivní cGVHD podle konsenzuálních kritérií NIH z roku 2014, splňující definici steroid-refrakterní nebo steroid-dependentní cGVHD. Předchozí linie léčby cGVHD nejsou omezeny. Definice jsou následující:

   1. Steroid-refrakterní cGVHD je definována splněním kteréhokoli z následujících kritérií: progrese onemocnění navzdory užívání prednizonu ≥1 mg/kg/den (nebo ekvivalentní dávky kortikosteroidů) po dobu alespoň 1 týdne; NEBO přetrvávající příznaky onemocnění bez zlepšení navzdory užívání prednizonu ≥0,5 mg/kg/den nebo ≥1 mg/kg obden (nebo ekvivalentní dávky kortikosteroidů) po dobu alespoň 4 týdnů.
   2. Steroid-dependentní cGVHD je definována jako potřeba udržovací dávky prednizonu >0,25 mg/kg/den nebo >0,5 mg/kg obden (nebo ekvivalentní dávky kortikosteroidů) k prevenci vzplanutí nebo progrese onemocnění a neschopnost úspěšně snížit dávku na nižší úroveň při alespoň 2 samostatných pokusech v odstupu ≥8 týdnů.
4. Počet trombocytů ≥50 × 10⁹/l a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥0,5 × 10⁹/l, bez použití faktorů stimulujících kolonie, androgenů, erytropoetinu, trombopoetinu nebo transfuze trombocytů do 7 dnů před screeningem.
5. Dostatečná funkce hlavních orgánů, definovaná splněním následujících kritérií: ALT a AST ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN); přímý a celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN; sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN.
6. Stabilní základní onemocnění bez známek progrese nebo relapsu.
7. Karnofského index výkonnosti (KPS) ≥ 60 %.
8. Dobrovolná účast v této studii, poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu, prokázání dobré compliance a schopnost dodržovat postup studie a následné sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Posttransplantační lymfoproliferativní porucha nebo ztráta plné donorové chimerismu z jiných důvodů.
2. Předchozí užívání nebo současná léčba jinými inhibitory JAK v době screeningu.

3. Anamnéza nebo přítomnost závažných onemocnění nebo klinicky významné orgánové dysfunkce, které nelze adekvátně kontrolovat léčbou a mohou narušit dokončení studie:

   1. Kongestivní srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III–IV nebo zdokumentovaná anamnéza diastolické nebo systolické dysfunkce (např. ejekční frakce levé komory <40 % echokardiograficky) nebo nekontrolovaná/neustálená angina pectoris nebo infarkt myokardu.
   2. Nekontrolovaný diabetes (glykémie >250 mg/dl nebo >13,9 mmol/l).
   3. Hypertenze, kterou nelze adekvátně kontrolovat na systolický krevní tlak <160 mmHg a diastolický krevní tlak <100 mmHg navzdory kombinované antihypertenzní terapii.
   4. Periferní neuropatie (stupeň 2 nebo vyšší podle kritérií NCI-CTCAE v5.0).
4. Pacienti s jakoukoli nekontrolovanou bakteriální, virovou nebo plísňovou infekcí.
5. Pozitivní na HIV při screeningu nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA pozitivní nebo nad horní hranicí normálu) nebo pozitivní na protilátky proti HCV s detekovatelnou HCV-RNA.
6. Anamnéza tuberkulózy nebo pozitivní test uvolnění interferonu-γ při screeningu.
7. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4.
8. Anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie.
9. Známá nebo podezření na přecitlivělost na hydrochlorid gecacitinibu, léky stejné třídy nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
10. Těhotné nebo kojící ženy nebo pacienti neochotní používat účinnou antikoncepci během léčby gecacitinibem a po dobu 1 týdne po poslední dávce.
11. Neschopnost polykat perorální tablety.