治療抵抗性血管異常患者におけるエベロリムスの有効性および安全性を評価する研究
再発または難治性血管内皮腫およびその他のISSVA分類グループIまたはIIの血管奇形および腫瘍におけるエベロリムスの有効性および安全性に関する非無作為化第II相オープンラベル研究
背景と目的 血管奇形は、ISSVA分類に基づき血管腫瘍と血管奇形に分類される不均質な疾患群である。 大部分は良性経過をたどるが、一部は臓器機能障害、慢性疼痛、血小板減少症、出血などの重篤な合併症を引き起こす。 Kasabach-Merritt現象（KMP）を合併したKaposiform hemangioendothelioma（KHE）の死亡率は14〜24％である。 臓器障害が予想されない場合、外科的切除が第一選択の治療法である。しかし、手術が不可能な場合には薬物療法が考慮される。 インターフェロン、コルチコステロイド、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プロプラノロールなどの薬剤が様々な有効性で使用されてきたが、これらの治療に抵抗性を示す患者に対する確立された治療法は存在しない。
PI3K-Akt-mTOR経路およびRAS-MEK-ERK経路は、血管奇形の基盤となる主要な分子メカニズムとして同定されている。 これらの経路を標的とした治療法が登場しており、抗VEGF抗体、PI3K/Akt阻害剤（例：アルペリシブ、ミランセルチブ）、mTOR阻害剤などが含まれる。 シロリムスは血管奇形患者の50〜80％に臨床的効果を示し、KMP関連血管腫瘍では96％の症状反応率を報告している。 別のmTOR阻害剤であるエベロリムスは、小児患者における結節性硬化症関連血管筋脂肪腫およびSEGAに対して既に承認・確立されており、安全性プロファイルが十分に特徴付けられている。 シロリムスと共通の作用機序を持ち、KMPを合併したKHEにおける有効性を支持する症例報告が増えていることから、本第2相試験は治療抵抗性血管奇形患者におけるエベロリムスの有効性と安全性を評価することを目的としている。
試験デザイン これは単一施設による非盲検非対照第2相臨床試験であり、IRB承認から60か月間に67名の患者を登録し、2つのコホートに層別化する：コホート1（シロリムス未使用、n=39）およびコホート2（シロリムス治療失敗歴あり、n=28）。 エベロリムスは年齢およびCYP3A4/P-gp誘導剤に応じて調整された用量で経口投与され、維持投与は目標トラフレベル5〜15 ng/mLに滴定される。 主要評価項目は6か月時点の全奏効率（ORR）である。 副次評価項目には、NCI CTCAE v4.0に基づく有害事象、12か月時点のORR、4週間時点の血小板回復率（KMP患者）、1年全生存率、および3年無増悪生存率が含まれる。
調査の概要
詳細な説明
- 研究デザイン これは単一施設、非盲検、非対照の第2相臨床試験です。 研究期間はIRB承認から60か月間であり、計画された研究終了日から1年以内に患者を登録することはできません。 合計67人の患者が登録され、事前のシロリムス曝露に基づいて2つのコホートに層別化されます：コホート1（シロリムス未経験、n=39）とコホート2（事前シロリムス失敗、n=28）。
適格基準
- 包含基準：
① 2014年ISSVA分類による診断：グループ1（血管内皮腫、房状血管腫）：組織学的に確認された腫瘍、またはKasabach-Merritt症候群（組織学的に確認された、または組織学的診断が不可能な場合）グループ2（グループ1に含まれない血管腫瘍、または血管奇形）：組織学的に確認された、または生検が不可能な場合に放射線学的に診断されたもの
年齢≥1歳
② 少なくとも1つの事前治療（例：ビンクリスチン、コルチコステロイド、インターフェロン）の失敗、層別化：コホート1：シロリムス未経験 コホート2：事前シロリムス失敗
③ CTまたはMRIによるRECIST 1.1に基づく最長径≥1cmの少なくとも1つの測定可能な標的病変
ECOGパフォーマンススコア0、1、または2
- 妊娠可能な女性は登録前に陰性の妊娠検査が必要です。研究中および完了後8週間は適切な避妊が必要です ⑥ 書面によるインフォームドコンセントが得られていること - 除外基準： ① 妊娠中または授乳中（妊娠可能な女性は適切な避妊を使用すること）
エベロリムスに対する文書化されたアレルギーまたは過敏症
② 不十分な臓器機能：骨髄：ANC＜1,000/µLまたは血小板＜75,000/µL 腎臓：血清クレアチニン＞1.5×ULN；＞1.5×ULNの場合、24時間クレアチニンクリアランス＜60 mL/min 肝臓：総ビリルビン＞1.5×ULNまたはALT＞3.0×ULN
血管腫瘍または奇形に関連するKMPは除外基準ではなく、以下を含みます：血小板減少症（＜100,000/µL）、低フィブリノゲン血症、貧血（Hb＜8 g/dL）、消費性凝固障害、または皮膚の変化（浮腫、温熱感、紅斑、紫色/暗色変色）
管理されていない高脂血症（空腹時コレステロール＞300 mg/dLまたはトリグリセリド＞2.5×ULN）
管理されていない糖尿病（空腹時血糖＞1.5×ULN）
活動性の管理されていない感染症
B型肝炎（HBsAg陽性）またはC型肝炎（抗HCV陽性）
既知のHIV感染（血清学的陽性）
臨床的に有意な症状のある肺機能障害；臨床的に適応があればPFTと室内気SpO₂を実施；FEV₁≤70%またはDLCO≤予測値の70%の場合除外（8歳以上の患者で評価） ⑩ 事前の固形臓器または造血幹細胞移植（骨髄、肝臓、腎臓、肺、または心臓） ⑪ 併用中の研究薬（例：mTOR阻害剤：シロリムス、テムシロリムス）
⑫ 併用中の化学療法（例：mTOR阻害剤：シロリムス、テムシロリムス）
- 適格基準を満たさない併存する他の悪性腫瘍
治療
エベロリムスは経口投与され、年齢および併用するCYP3A4/P-gp誘導剤の使用に応じて用量が調整されます：
-開始用量：年齢＜10歳：6.0 mg/m²/日（CYP3A4/P-gp誘導剤併用時は9.0 mg/m²/日）年齢10から＜18歳：5.0 mg/m²/日（CYP3A4/P-gp誘導剤併用時は8.0 mg/m²/日）年齢≥18歳：3.0 mg/m²/日（CYP3A4/P-gp誘導剤併用時は5.0 mg/m²/日）
-維持用量：目標トラフレベル5-15 ng/mLを達成するように調整
エンドポイント
- 主要エンドポイント：6か月時点の全奏効率（ORR）
- 二次エンドポイント：NCI CTCAE v4.0に基づく毒性評価 12か月時点のORR 4週間時点の血小板回復率（KMP患者）
1年全生存期間（OS） 3年無増悪生存期間（PFS）
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Jung Woo Han, Professor
- 電話番号：+82-2-2228-2050
- メール：JWHAN@yuhs.ac
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
①2014年ISSVA分類に基づく診断：グループ1（血管内皮腫、房状血管腫）：組織学的に確認された腫瘍、またはKasabach-Merritt症候群（組織学的に確認された、または組織学的診断が不可能な場合）グループ2（グループ1に含まれない血管性腫瘍、または血管奇形）：組織学的に確認された、または生検が不可能な場合に放射線学的に診断されたもの
年齢≥1歳 ②少なくとも1つの先行治療（ビンクリスチン、コルチコステロイド、インターフェロンなど）の無効化、層別化：コホート1：シロリムス未治療 コホート2：シロリムス既往治療失敗
CTまたはMRIによるRECIST 1.1基準で、最長径≥1cmの少なくとも1つの測定可能な標的病変
- ECOGパフォーマンスステータス0、1、または2 ⑤出産可能年齢の女性は登録前に妊娠検査陰性であること；研究期間中および完了後8週間は適切な避妊が必要 ⑥文書によるインフォームドコンセント取得済み
除外基準：
妊娠中または授乳中（出産可能年齢の女性は適切な避妊が必要）
エベロリムスに対する既知のアレルギーまたは過敏症の記録
②不十分な臓器機能：骨髄：好中球絶対数＜1,000/μLまたは血小板＜75,000/μL 腎：血清クレアチニン＞1.5×ULN；＞1.5×ULNの場合、24時間クレアチニンクリアランス＜60 mL/min 肝：総ビリルビン＞1.5×ULNまたはALT＞3.0×ULN
血管性腫瘍または奇形に関連するKMPは除外基準に含まれず、以下を含む：血小板減少症（＜100,000/μL）、低フィブリノゲン血症、貧血（Hb＜8 g/dL）、消費性凝固障害、または皮膚変化（浮腫、温熱感、紅斑、紫/暗色変色）
コントロール不良の高脂血症（空腹時コレステロール＞300 mg/dLまたはトリグリセリド＞2.5×ULN）
コントロール不良の糖尿病（空腹時血糖＞1.5×ULN）
活動性のコントロール不良感染症
B型肝炎（HBsAg陽性）またはC型肝炎（抗HCV抗体陽性） ⑧既知のHIV感染（血清学的陽性）
臨床的に有意な症状を伴う肺機能障害；臨床的に適応があれば肺機能検査と室内気SpO₂を実施；予測値のFEV₁≤70%またはDLCO≤70%の場合除外（8歳以上の患者で評価）
⑩既往の固形臓器または造血幹細胞移植（骨髄、肝、腎、肺、心）
⑪併用中の試験薬（例：mTOR阻害剤：シロリムス、テムシロリムス）
⑫併用中の化学療法（例：mTOR阻害剤：シロリムス、テムシロリムス）
⑬対象基準を満たさない他の悪性腫瘍の併存
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：エベロリムス
エベロリムスを経口投与し、年齢および併用するCYP3A4/P-gp誘導剤の使用に応じて投与量を調整。
目標トラフレベル：5〜15 ng/mL。 |
エベロリムス（用量は年齢およびCYP3A4/P-gp誘導薬の併用により異なる）-開始用量：年齢＜10歳：6.0 mg/m²/日（CYP3A4/P-gp誘導薬併用時は9.0 mg/m²/日）年齢10～＜18歳：5.0 mg/m²/日（CYP3A4/P-gp誘導薬併用時は8.0 mg/m²/日）年齢≧18歳：3.0 mg/m²/日（CYP3A4/P-gp誘導薬併用時は5.0 mg/m²/日） -維持用量：目標トラフレベル5-15 ng/mLを達成するように調整 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全奏効率（ORR）
時間枠：治療開始から6か月後
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ORRは、治療開始から6ヵ月後のCTまたはMRIによるRECIST 1.1基準に基づき、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を達成した患者の割合と定義されます。
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治療開始から6か月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全奏効率（ORR）
時間枠：治療開始から12か月
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ORRは、治療開始から6か月後にCTまたはMRIでRECIST 1.1基準に基づき完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を達成した患者の割合と定義されます。 ORRは、治療開始から6か月後にCTまたはMRIでRECIST 1.1基準に基づき完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を達成した患者の割合と定義されます。 ORRは、治療開始から6か月後にCTまたはMRIでRECIST 1.1基準に基づき完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を達成した患者の割合と定義されます。 |
治療開始から12か月
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全生存期間（OS）
時間枠：治療開始から12か月
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治療開始から1年後の生存患者の割合
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治療開始から12か月
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全奏効率（ORR）
時間枠：治療開始から12か月
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ORRは、治療開始から6か月時点のCTまたはMRIにおいて、RECIST 1.1基準に基づき完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を達成した患者の割合として定義されます。
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治療開始から12か月
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毒性
時間枠：治療期間中（4週間ごと）
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有害事象の発生率および重症度は、NCI CTCAE v4.0に基づいて評価
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治療期間中（4週間ごと）
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4週間後の血小板回復率（KMP患者）
時間枠：治療開始から4週間時点での血小板数回復率（≥100,000/µL以上）、登録時にKasabach-Merritt現象を有する患者において評価
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治療開始から4週間
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治療開始から4週間時点での血小板数回復率（≥100,000/µL以上）、登録時にKasabach-Merritt現象を有する患者において評価
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 4-2025-1169
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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