Studie hodnotící účinnost a bezpečnost everolimu u pacientů s terapií refrakterními vaskulárními anomáliemi

1. Studijní design Jedná se o jednocentrickou, otevřenou, nekontrolovanou klinickou studii fáze 2. Studijní období je 60 měsíců od schválení etickou komisí; pacienti nesmí být zařazeni do 1 roku před plánovaným datem ukončení studie. Bude zařazeno celkem 67 pacientů a rozděleno do dvou kohort podle předchozí expozice sirolimu: Kohorta 1 (naivní k sirolimu, n=39) a Kohorta 2 (předchozí selhání sirolimu, n=28).

2. Kriteria způsobilosti

   - Kritéria zařazení:

   ① Diagnóza podle klasifikace ISSVA 2014: Skupina 1 (hemangioendoteliom, chomáčovitý angiom): histologicky potvrzený nádor, NEBO Kasabach-Merrittův syndrom (histologicky potvrzený nebo histologická diagnóza není proveditelná) Skupina 2 (cévní nádory nepatřící do Skupiny 1 nebo cévní malformace): histologicky potvrzené, NEBO radiologicky diagnostikované, pokud biopsie není proveditelná

   • Věk ≥1 rok

     ② Selhání alespoň jedné předchozí terapie (např. vinkristin, kortikosteroidy, interferon), rozdělené jako: Kohorta 1: naivní k sirolimu Kohorta 2: předchozí selhání sirolimu

     ③ Alespoň jedna měřitelná cílové léze ≥1 cm v nejdelším průměru podle RECIST 1.1 na CT nebo MRI

     • ECOG výkonnostní skóre 0, 1 nebo 2

       • Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít před zařazením negativní těhotenský test; během studie a po dobu 8 týdnů po jejím ukončení je vyžadována adekvátní antikoncepce ⑥ Získán písemný informovaný souhlas - Kritéria vyloučení: ① Těhotenství nebo kojení (ženy s reprodukčním potenciálem musí používat adekvátní antikoncepci)

   • Dokumentovaná alergie nebo přecitlivělost na everolimus

     ② Nedostatečná funkce orgánů: Kostní dřeň: ANC <1 000/µL nebo trombocyty <75 000/µL Ledviny: sérový kreatinin >1,5×ULN; pokud >1,5×ULN, 24hodinová clearance kreatininu <60 ml/min Játra: celkový bilirubin >1,5×ULN nebo ALT >3,0×ULN

     • KMP spojené s cévními nádory nebo malformacemi není kritériem vyloučení, včetně: trombocytopenie (<100 000/µL), hypofibrinogenemie, anémie (Hb <8 g/dL), konzumpční koagulopatie nebo změn kůže nad lézí (edém, teplo, erytém, fialové/tmavé zabarvení)

       • Nekontrolovaná hyperlipidemie (nalačno cholesterol >300 mg/dL nebo triglyceridy >2,5×ULN)

         • Nekontrolovaný diabetes (nalačno glukóza >1,5×ULN)

           • Aktivní nekontrolovaná infekce

             • Hepatitida B (HBsAg pozitivní) nebo hepatitida C (anti-HCV pozitivní)

               • Známá infekce HIV (pozitivní sérologie)

                 • Klinicky významná symptomatická plicní dysfunkce; funkční plicní testy a SpO₂ na pokojovém vzduchu provedeny, pokud je to klinicky indikováno; vyloučení, pokud FEV₁ ≤70 % nebo DLCO ≤70 % předpokládané hodnoty (hodnoceno u pacientů ≥8 let) ⑩ Předchozí transplantace pevného orgánu nebo hematopoetických kmenových buněk (kostní dřeň, játra, ledviny, plíce nebo srdce) ⑪ Souběžné vyšetřované látky (např. inhibitory mTOR: sirolimus, temsirolimus)

                   ⑫ Souběžná chemoterapie (např. inhibitory mTOR: sirolimus, temsirolimus)

                   • Současné jiné malignity nesplňující kritéria způsobilosti

3. Léčba

   Everolimus se podává perorálně s dávkami upravenými podle věku a souběžného užití induktorů CYP3A4/P-gp:

   - Počáteční dávka: Věk <10 let: 6,0 mg/m²/den (9,0 mg/m²/den s induktory CYP3A4/P-gp) Věk 10 až <18 let: 5,0 mg/m²/den (8,0 mg/m²/den s induktory CYP3A4/P-gp) Věk ≥18 let: 3,0 mg/m²/den (5,0 mg/m²/den s induktory CYP3A4/P-gp)

   - Udržovací dávka: Upravena tak, aby bylo dosaženo cílové hladiny v minimu 5-15 ng/ml

4. Koncové body

   - Primární koncový bod: Celková míra odpovědi (ORR) v 6 měsících

   - Sekundární koncové body: Hodnocení toxicity podle NCI CTCAE v4.0 ORR v 12 měsících Míra obnovy trombocytů za 4 týdny (pacienti s KMP)

1leté celkové přežití (OS) 3leté přežití bez progrese (PFS)