Um Estudo para Avaliar a Eficácia e Segurança do Everolimus em Doentes com Anomalias Vasculares Refratárias ao Tratamento

1. Desenho do Estudo Este é um ensaio clínico de fase 2, unicêntrico, aberto e não controlado. O período do estudo é de 60 meses a partir da aprovação do IRB; os doentes não podem ser inscritos no último ano da data planeada de término do estudo. Um total de 67 doentes será inscrito e estratificado em duas coortes com base na exposição prévia ao sirolimus: Coorte 1 (sem exposição prévia ao sirolimus, n=39) e Coorte 2 (falha prévia ao sirolimus, n=28).

2. Critérios de Elegibilidade

   - Critérios de Inclusão:

   ① Diagnóstico de acordo com a classificação ISSVA 2014: Grupo 1 (hemangioendotelioma, angioma em tufo): tumor confirmado histologicamente, OU Síndrome de Kasabach-Merritt (confirmada histologicamente ou diagnóstico histológico não viável) Grupo 2 (tumores vasculares não incluídos no Grupo 1, ou malformações vasculares): confirmado histologicamente, OU diagnosticado radiologicamente quando a biópsia não é viável

   • Idade ≥1 ano

     ② Falha de pelo menos uma terapia prévia (ex.: vincristina, corticosteroides, interferão), estratificada como: Coorte 1: sem exposição prévia ao sirolimus Coorte 2: falha prévia ao sirolimus

     ③ Pelo menos uma lesão alvo mensurável ≥1 cm no maior diâmetro de acordo com RECIST 1.1 em TC ou RM

     • ECOG Performance Score 0, 1 ou 2

       • Mulheres com capacidade de procriar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo antes da inscrição; contraceção adequada é necessária durante o estudo e durante 8 semanas após a conclusão ⑥ Consentimento informado por escrito obtido - Critérios de Exclusão: ① Gravidez ou amamentação (WOCBP devem usar contraceção adequada)

   • Alergia ou hipersensibilidade documentada ao everolimus

     ② Função orgânica inadequada: Medula óssea: ANC <1.000/µL ou plaquetas <75.000/µL Renal: creatinina sérica >1.5×ULN; se >1.5×ULN, depuração de creatinina de 24 horas <60 mL/min Hepática: bilirrubina total >1.5×ULN ou ALT >3.0×ULN

     • KMP associado a tumores ou malformações vasculares não é um critério de exclusão, incluindo: trombocitopenia (<100.000/µL), hipofibrinogenemia, anemia (Hb <8 g/dL), coagulopatia de consumo, ou alterações cutâneas sobrejacentes (edema, calor, eritema, descoloração arroxeada/escura)

       • Hiperlipidemia não controlada (colesterol em jejum >300 mg/dL ou triglicerídeos >2.5×ULN)

         • Diabetes não controlada (glicose em jejum >1.5×ULN)

           • Infeção ativa não controlada

             • Hepatite B (HBsAg positivo) ou hepatite C (anti-HCV positivo)

               • Infeção por VIH conhecida (sorologia positiva)

                 • Disfunção pulmonar sintomática clinicamente significativa; testes de função pulmonar e SpO₂ em ar ambiente realizados se clinicamente indicado; exclusão se FEV₁ ≤70% ou DLCO ≤70% do previsto (avaliado em doentes ≥8 anos) ⑩ Transplante prévio de órgão sólido ou de células estaminais hematopoiéticas (medula óssea, fígado, rim, pulmão ou coração) ⑪ Agentes investigacionais concomitantes (ex.: inibidores mTOR: sirolimus, temsirolimus)

                   ⑫ Quimioterapia concomitante (ex.: inibidores mTOR: sirolimus, temsirolimus)

                   • Outra neoplasia maligna concomitante que não cumpra os critérios de elegibilidade

3. Tratamento

   O everolimus é administrado por via oral com doses ajustadas por idade e uso concomitante de indutores de CYP3A4/P-gp:

   -Dose inicial: Idade <10 anos: 6.0 mg/m²/dia (9.0 mg/m²/dia com indutores de CYP3A4/P-gp) Idade 10 a <18 anos: 5.0 mg/m²/dia (8.0 mg/m²/dia com indutores de CYP3A4/P-gp) Idade ≥18 anos: 3.0 mg/m²/dia (5.0 mg/m²/dia com indutores de CYP3A4/P-gp)

   -Dose de manutenção: Ajustada para atingir um nível alvo de vale de 5-15 ng/mL

4. Endpoints

   - Endpoint primário: Taxa de resposta global (ORR) aos 6 meses

   - Endpoints secundários: Avaliação da toxicidade de acordo com NCI CTCAE v4.0 ORR aos 12 meses Taxa de recuperação plaquetária às 4 semanas (doentes com KMP)

Sobrevivência global (OS) a 1 ano Sobrevivência livre de progressão (PFS) a 3 anos