Une étude pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'évérolimus chez les patients atteints d'anomalies vasculaires réfractaires au traitement
Étude non randomisée, de phase II, en ouvert pour l'efficacité et la sécurité de l'évérolimus dans l'hémangioendothéliome récidivant ou réfractaire et autres malformations et néoplasmes vasculaires du groupe I ou II de l'ISSVA
Contexte et objectifs Les anomalies vasculaires constituent un groupe hétérogène de troubles classés en tumeurs vasculaires et malformations vasculaires selon la classification ISSVA. Bien que la plupart suivent une évolution bénigne, un sous-ensemble provoque des complications graves, notamment une dysfonction organique, des douleurs chroniques, une thrombocytopénie et des hémorragies. L'hémangioendothéliome kaposiforme (KHE) compliqué par le phénomène de Kasabach-Merritt (KMP) présente un taux de mortalité de 14 à 24 %. La résection chirurgicale est le traitement principal lorsque l'atteinte d'un organe n'est pas anticipée ; toutefois, lorsque la chirurgie n'est pas réalisable, un traitement pharmacologique est envisagé. Des agents tels que l'interféron, les corticostéroïdes, la vincristine, le cyclophosphamide et le propranolol ont été utilisés avec une efficacité variable, et aucun traitement établi n'existe pour les patients réfractaires à ces traitements.
Les voies PI3K-Akt-mTOR et RAS-MEK-ERK ont été identifiées comme des mécanismes moléculaires clés sous-jacents aux anomalies vasculaires. Des thérapies ciblées contre ces voies émergent, notamment les anticorps anti-VEGF, les inhibiteurs de PI3K/Akt (par exemple, alpelisib, miransertib) et les inhibiteurs de mTOR. Le sirolimus a démontré un bénéfice clinique chez 50 à 80 % des patients présentant des anomalies vasculaires, avec un taux de réponse symptomatique de 96 % dans les tumeurs vasculaires associées au KMP. L'évérolimus, un autre inhibiteur de mTOR, est déjà approuvé et établi pour l'angiomyolipome associé à la sclérose tubéreuse et le SEGA chez les patients pédiatriques, avec un profil de sécurité bien caractérisé. Étant donné son mécanisme commun avec le sirolimus et les rapports de cas émergents soutenant son efficacité dans le KHE avec KMP, cette étude de phase 2 vise à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'évérolimus chez les patients présentant des anomalies vasculaires réfractaires au traitement.
Conception de l'étude Il s'agit d'un essai clinique de phase 2 monocentrique, ouvert, non contrôlé, incluant 67 patients sur 60 mois à partir de l'approbation du comité d'éthique, stratifié en deux cohortes : Cohort 1 (naïfs au sirolimus, n=39) et Cohort 2 (échec préalable au sirolimus, n=28). L'évérolimus est administré par voie orale à des doses ajustées à l'âge et aux inducteurs du CYP3A4/P-gp, avec une posologie d'entretien titrée pour atteindre une concentration résiduelle cible de 5 à 15 ng/mL. Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse globale (ORR) à 6 mois. Les critères secondaires incluent la toxicité selon le NCI CTCAE v4.0, l'ORR à 12 mois, le taux de récupération plaquettaire à 4 semaines (patients KMP), la survie globale à 1 an et la survie sans progression à 3 ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
- Conception de l'étude Il s'agit d'un essai clinique de phase 2 monocentrique, ouvert et non contrôlé. La période d'étude est de 60 mois à partir de l'approbation du comité d'éthique ; les patients ne peuvent pas être inclus dans l'année précédant la date de fin prévue de l'étude. Un total de 67 patients seront inclus et stratifiés en deux cohortes selon l'exposition antérieure au sirolimus : Cohorte 1 (naïfs au sirolimus, n=39) et Cohorte 2 (échec antérieur au sirolimus, n=28).
Critères d'éligibilité
- Critères d'inclusion :
① Diagnostic selon la classification ISSVA 2014 : Groupe 1 (hémangioendothéliome, angiome en touffe) : tumeur confirmée histologiquement, OU syndrome de Kasabach-Merritt (confirmé histologiquement ou diagnostic histologique non réalisable) Groupe 2 (tumeurs vasculaires non incluses dans le Groupe 1, ou malformations vasculaires) : confirmé histologiquement, OU diagnostiqué radiologiquement lorsque la biopsie n'est pas réalisable
Âge ≥1 an
② Échec d'au moins un traitement antérieur (par ex., vincristine, corticostéroïdes, interféron), stratifié comme suit : Cohorte 1 : naïfs au sirolimus Cohorte 2 : échec antérieur au sirolimus
③ Au moins une lésion cible mesurable ≥1 cm dans le plus grand diamètre selon RECIST 1.1 sur TDM ou IRM
Score de performance ECOG 0, 1 ou 2
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'inclusion ; une contraception adéquate est requise pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin ⑥ Consentement éclairé écrit obtenu - Critères d'exclusion : ① Grossesse ou allaitement (les WOCBP doivent utiliser une contraception adéquate)
Allergie ou hypersensibilité documentée à l'évérolimus
② Fonction organique inadéquate : Moelle osseuse : ANC <1 000/µL ou plaquettes <75 000/µL Rénal : créatinine sérique >1,5×ULN ; si >1,5×ULN, clairance de la créatinine sur 24 heures <60 mL/min Hépatique : bilirubine totale >1,5×ULN ou ALT >3,0×ULN
Le KMP associé aux tumeurs ou malformations vasculaires n'est pas un critère d'exclusion, y compris : thrombocytopénie (<100 000/µL), hypofibrinogénémie, anémie (Hb <8 g/dL), coagulopathie de consommation, ou modifications cutanées sus-jacentes (œdème, chaleur, érythème, coloration pourpre/foncée)
Hyperlipidémie non contrôlée (cholestérol à jeun >300 mg/dL ou triglycérides >2,5×ULN)
Diabète non contrôlé (glycémie à jeun >1,5×ULN)
Infection active non contrôlée
Hépatite B (HBsAg positif) ou hépatite C (anti-VHC positif)
Infection VIH connue (sérologie positive)
Dysfonction pulmonaire symptomatique cliniquement significative ; EFR et SpO₂ en air ambiant réalisés si cliniquement indiqué ; exclusion si VEMS₁ ≤70% ou DLCO ≤70% de la valeur prédite (évaluée chez les patients ≥8 ans) ⑩ Transplantation antérieure d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques (moelle osseuse, foie, rein, poumon ou cœur) ⑪ Agents expérimentaux concomitants (par ex., inhibiteurs de mTOR : sirolimus, temsirolimus)
⑫ Chimiothérapie concomitante (par ex., inhibiteurs de mTOR : sirolimus, temsirolimus)
- Autre malignité concomitante ne répondant pas aux critères d'éligibilité
Traitement
L'évérolimus est administré par voie orale avec des doses ajustées selon l'âge et l'utilisation concomitante d'inducteurs de CYP3A4/P-gp :
- Dose initiale : Âge <10 ans : 6,0 mg/m²/jour (9,0 mg/m²/jour avec inducteurs de CYP3A4/P-gp) Âge 10 à <18 ans : 5,0 mg/m²/jour (8,0 mg/m²/jour avec inducteurs de CYP3A4/P-gp) Âge ≥18 ans : 3,0 mg/m²/jour (5,0 mg/m²/jour avec inducteurs de CYP3A4/P-gp)
- Dose d'entretien : Ajustée pour atteindre une concentration résiduelle cible de 5-15 ng/mL
Critères d'évaluation
- Critère d'évaluation principal : Taux de réponse globale (ORR) à 6 mois
- Critères d'évaluation secondaires : Évaluation de la toxicité selon NCI CTCAE v4.0 ORR à 12 mois Taux de récupération plaquettaire à 4 semaines (patients KMP)
Survie globale (OS) à 1 an Survie sans progression (PFS) à 3 ans
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jung Woo Han, Professor
- Numéro de téléphone: +82-2-2228-2050
- E-mail: JWHAN@yuhs.ac
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
① Diagnostic selon la classification ISSVA 2014 : Groupe 1 (hémangioendothéliome, angiome en touffe) : tumeur confirmée histologiquement, OU syndrome de Kasabach-Merritt (confirmé histologiquement ou diagnostic histologique non réalisable) Groupe 2 (tumeurs vasculaires non incluses dans le Groupe 1, ou malformations vasculaires) : confirmées histologiquement, OU diagnostiquées radiologiquement lorsque la biopsie n'est pas réalisable
Âge ≥1 an ② Échec d'au moins un traitement antérieur (par exemple, vincristine, corticostéroïdes, interféron), stratifié comme suit : Cohorte 1 : naïve au sirolimus Cohorte 2 : échec antérieur au sirolimus
Au moins une lésion cible mesurable ≥1 cm dans le plus grand diamètre selon RECIST 1.1 sur CT ou IRM
- Score de performance ECOG 0, 1 ou 2 ⑤ Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'inclusion ; une contraception adéquate est requise pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin ⑥ Consentement éclairé écrit obtenu
Critères d'exclusion :
Grossesse ou allaitement (les WOCBP doivent utiliser une contraception adéquate)
Allergie ou hypersensibilité documentée à l'évérolimus
② Fonction organique inadéquate : Moelle osseuse : ANC <1 000/µL ou plaquettes <75 000/µL Rénal : créatinine sérique >1,5×ULN ; si >1,5×ULN, clairance de la créatinine sur 24 heures <60 mL/min Hépatique : bilirubine totale >1,5×ULN ou ALT >3,0×ULN
Le KMP associé aux tumeurs ou malformations vasculaires n'est pas un critère d'exclusion, y compris : thrombocytopénie (<100 000/µL), hypofibrinogénémie, anémie (Hb <8 g/dL), coagulopathie de consommation, ou modifications cutanées sus-jacentes (œdème, chaleur, érythème, coloration violacée/foncée)
Hyperlipidémie non contrôlée (cholestérol à jeun >300 mg/dL ou triglycérides >2,5×ULN)
Diabète non contrôlé (glycémie à jeun >1,5×ULN)
Infection active non contrôlée
Hépatite B (HBsAg positif) ou hépatite C (anti-VHC positif) ⑧ Infection par le VIH connue (sérologie positive)
Dysfonction pulmonaire symptomatique cliniquement significative ; EFM et SpO₂ en air ambiant réalisés si cliniquement indiqué ; exclusion si VEMS₁ ≤70 % ou DLCO ≤70 % de la valeur prédite (évaluée chez les patients ≥8 ans)
⑩ Transplantation antérieure d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques (moelle osseuse, foie, rein, poumon ou cœur)
⑪ Agents d'investigation concomitants (par exemple, inhibiteurs de mTOR : sirolimus, temsirolimus)
⑫ Chimiothérapie concomitante (par exemple, inhibiteurs de mTOR : sirolimus, temsirolimus)
⑬ Autre malignité concomitante ne répondant pas aux critères d'éligibilité
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Évérolimus
Évérolimus administré par voie orale, dose ajustée selon l'âge et l'utilisation concomitante d'un inducteur du CYP3A4/P-gp.
Niveau cible de concentration résiduelle : 5-15 ng/mL.
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Évérolimus (la dose varie selon l'âge et l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4/P-gp) - Dose initiale : Âge <10 ans : 6,0 mg/m²/jour (9,0 mg/m²/jour avec des inducteurs du CYP3A4/P-gp) Âge 10 à <18 ans : 5,0 mg/m²/jour (8,0 mg/m²/jour avec des inducteurs du CYP3A4/P-gp) Âge ≥18 ans : 3,0 mg/m²/jour (5,0 mg/m²/jour avec des inducteurs du CYP3A4/P-gp) - Dose d'entretien : Ajustée pour atteindre une concentration résiduelle cible de 5-15 ng/mL |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse global (ORR)
Délai: 6 mois après le début du traitement
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Le ORR est défini comme la proportion de patients atteignant une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) selon les critères RECIST 1.1 sur CT ou IRM à 6 mois après le début du traitement.
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6 mois après le début du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse globale (TRG)
Délai: 12 mois à partir du début du traitement
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L'ORR est défini comme la proportion de patients atteignant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères RECIST 1.1 sur CT ou IRM à 6 mois après le début du traitement. L'ORR est défini comme la proportion de patients atteignant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères RECIST 1.1 sur CT ou IRM à 6 mois après le début du traitement. L'ORR est défini comme la proportion de patients atteignant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères RECIST 1.1 sur CT ou IRM à 6 mois après le début du traitement. |
12 mois à partir du début du traitement
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Survie globale (SG)
Délai: 12 mois à partir du début du traitement
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Proportion de patients en vie 1 an après l'initiation du traitement
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12 mois à partir du début du traitement
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Taux de réponse globale (TRG)
Délai: 12 mois après le début du traitement
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Le ORR est défini comme la proportion de patients atteignant une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) selon les critères RECIST 1.1 sur CT ou IRM à 6 mois après le début du traitement.
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12 mois après le début du traitement
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Toxicité
Délai: Pendant toute la période de traitement (toutes les 4 semaines)
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Incidence et sévérité des événements indésirables évalués selon NCI CTCAE v4.0
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Pendant toute la période de traitement (toutes les 4 semaines)
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Taux de récupération plaquettaire à 4 semaines (patients KMP)
Délai: Taux de récupération plaquettaire à ≥100 000/µL à 4 semaines après le début du traitement, évalué chez les patients présentant un phénomène de Kasabach-Merritt à l'inclusion
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4 semaines après le début du traitement
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Taux de récupération plaquettaire à ≥100 000/µL à 4 semaines après le début du traitement, évalué chez les patients présentant un phénomène de Kasabach-Merritt à l'inclusion
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies vasculaires
- Maladies cardiovasculaires
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Anomalies congénitales
- Anomalies cardiovasculaires
- Nevi et mélanomes
- Tumeurs, tissu vasculaire
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Néoplasme, tissu lymphatique
- Malformations vasculaires
- Malformations artério-veineuses
- Lymphangiome
- Hémangioendothéliome
- Hémangiome
- Naevus
- Produits chimiques organiques
- Macrolides
- Lactones
- Sirolimus
- Évérolimus
Autres numéros d'identification d'étude
- 4-2025-1169
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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