Tanulmány az everolimus hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére a kezelésre refrakter vaskuláris anomáliákban szenvedő betegeknél
Nem randomizált, II. fázisú, nyílt címkés vizsgálat az Everolimus hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére relapszáló vagy refrakter hemangioendoteliómában és egyéb ISSVA I. vagy II. csoportba tartozó vaskuláris malformációkban és neopláziákban
Háttér és célkitűzések A vaskuláris rendellenességek heterogén csoportot alkotnak, amelyek az ISSVA osztályozás szerint vaskuláris tumorokra és vaskuláris malformációkra oszthatók. Bár a legtöbb eset jóindulatú lefolyású, egy részük súlyos szövődményeket okoz, beleértve szervi működészavart, krónikus fájdalmat, trombocitopéniát és vérzést. A Kasabach-Merritt-jelenséggel (KMP) szövődött kaposziform haemangioendothelioma (KHE) mortalitási aránya 14-24%. A sebészi reszekció az elsődleges kezelési mód, ha nem várható szervkárosodás; azonban ha a műtét nem kivitelezhető, gyógyszeres terápiát fontolóra vesznek. Olyan szerek, mint az interferon, kortikoszteroidok, vinkrisztin, ciklofoszfamid és propranolol változó hatékonysággal kerültek alkalmazásra, és nincs meghatározott terápia az ezekre a kezelésekre refrakter betegek számára.
A PI3K-Akt-mTOR és a RAS-MEK-ERK útvonalakat a vaskuláris rendellenességek kulcsfontosságú molekuláris mechanizmusaiként azonosították. Ezen útvonalak elleni célzott terápiák egyre inkább előtérbe kerülnek, beleértve anti-VEGF antitesteket, PI3K/Akt gátlókat (pl. alpelisib, miransertib) és mTOR gátlókat. A sirolimus klinikai haszonnal járt a vaskuláris rendellenességekkel küzdő betegek 50-80%-ában, KMP-vel társuló vaskuláris tumorok esetén 96%-os tüneti válaszarással. Az everolimus, egy másik mTOR gátló, már jóváhagyott és bevált kezelés tuberózus sclerosiszhez társuló angiomiolipóma és SEGA esetén gyermekbetegségekben, jól jellemzett biztonsági profillal. A sirolimussal közös mechanizmusa és a KHE-vel és KMP-vel kapcsolatos hatékonyságot alátámasztó esetbeszámolók alapján ez a 2. fázisú vizsgálat az everolimus hatékonyságának és biztonságosságának értékelését célozza kezelésre refrakter vaskuláris rendellenességekkel küzdő betegekben.
Vizsgálati tervezet Ez egyetlen központú, nyílt címkézésű, kontroll nélküli 2. fázisú klinikai vizsgálat, amely 67 beteget vesz fel 60 hónap alatt az IRB jóváhagyásától, két kohorszra rétegzett: 1. kohorsz (sirolimus-naiv, n=39) és 2. kohorsz (korábbi sirolimus kezelés sikertelensége, n=28). Az everolimust orálisan adják be életkorhoz és CYP3A4/P-gp induktorokhoz igazított dózisokban, a karbantartó adagolást pedig 5-15 ng/mL célvölgyi szintre titrálják. Az elsődleges végpont a teljes válaszarány (ORR) 6 hónapnál. A másodlagos végpontok közé tartozik a toxicitás az NCI CTCAE v4.0 szerint, az ORR 12 hónapnál, a thrombocyták helyreállítási aránya 4 hétnél (KMP betegek), az 1 éves teljes túlélés és a 3 éves progressziómentes túlélés.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
- Tanulmányterv Ez egy egyközpontos, nyílt címkézésű, kontroll nélküli 2. fázisú klinikai vizsgálat. A vizsgálati időszak 60 hónap az IRB jóváhagyásától; a betegeket nem lehet bevonni a tervezett vizsgálati befejezési dátum 1 éven belül. Összesen 67 beteget fogunk bevonni és két kohorszba sorolni a korábbi sirolimus kitettség alapján: Kohorsz 1 (sirolimus-naív, n=39) és Kohorsz 2 (korábbi sirolimus kudarc, n=28).
Jogosultsági kritériumok
- Bevonási kritériumok:
① Diagnózis a 2014-es ISSVA osztályozás szerint: 1. csoport (hemangioendotelióma, tufált angioma): hisztológiailag igazolt tumor, VAGY Kasabach-Merritt szindróma (hisztológiailag igazolt vagy hisztológiai diagnózis nem lehetséges) 2. csoport (vérzéki daganatok, amelyek nem tartoznak az 1. csoportba, vagy érfejlődési rendellenességek): hisztológiailag igazolt, VAGY radiológiailag diagnosztizált, ha biopszia nem lehetséges
Életkor ≥1 év
② Legalább egy korábbi terápia kudarca (pl. vinkrisztin, kortikoszteroidok, interferon), a következőképpen rétegezve: Kohorsz 1: sirolimus-naív Kohorsz 2: korábbi sirolimus kudarc
③ Legalább egy mérhető célállomás ≥1 cm legnagyobb átmérőben a RECIST 1.1 szerint CT-n vagy MRI-n
ECOG Teljesítménypontszám 0, 1 vagy 2
- A gyermekvállalásra képes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a bevonás előtt; megfelelő fogamzásgátlás szükséges a vizsgálat alatt és a befejezést követő 8 hétig ⑥ Írásbeli tájékoztatott beleegyezés megszerzése - Kizárási kritériumok: ① Terhesség vagy szoptatás (gyermekvállalásra képes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell használniuk)
Dokumentált allergia vagy túlérzékenység az everolimusra
② Nem megfelelő szervfunkció: Csontvelő: ANC <1 000/µL vagy trombociták <75 000/µL Vese: szérum kreatinin >1,5×ULN; ha >1,5×ULN, 24 órás kreatinin clearance <60 mL/perc Máj: teljes bilirubin >1,5×ULN vagy ALT >3,0×ULN
A vérzéki daganatokhoz vagy fejlődési rendellenességekhez társuló KMP nem kizáró kritérium, beleértve: trombocitopenia (<100 000/µL), hipofibrinogenémia, vérszegénység (Hb <8 g/dL), fogyasztási koagulopátia vagy fedő bőrváltozások (ödéma, melegség, erythema, lilás/sötét elszíneződés)
Nem kontrollált hiperlipidémia (éhomi koleszterin >300 mg/dL vagy trigliceridek >2,5×ULN)
Nem kontrollált diabetes (éhomi glükóz >1,5×ULN)
Aktív, nem kontrollált fertőzés
Hepatitis B (HBsAg pozitív) vagy hepatitis C (anti-HCV pozitív)
Ismert HIV-fertőzés (pozitív szerológia)
Klinikailag jelentős, tünetes tüdőfunkciózavar; PFT-k és szobalevegős SpO₂ elvégzése klinikai indikáció esetén; kizárás, ha FEV₁ ≤70% vagy DLCO ≤70% a várt értékből (≥8 éves betegekben értékelve) ⑩ Korábbi szilárd szerv- vagy hematopoetikus őssejt-transzplantáció (csontvelő, máj, vese, tüdő vagy szív) ⑪ Egyidejű vizsgálati szerekkel történő kezelés (pl. mTOR gátlók: sirolimus, temsirolimus)
⑫ Egyidejű kemoterápia (pl. mTOR gátlók: sirolimus, temsirolimus)
- Egyidejű más daganatos megbetegedés, amely nem felel meg a bevonási kritériumoknak
Kezelés
Az everolimust szájon át adják, az adagot életkor és egyidejű CYP3A4/P-gp indukáló használat szerint állítják be:
-Kezdő adag: Életkor <10 év: 6,0 mg/m²/nap (9,0 mg/m²/nap CYP3A4/P-gp induktorokkal) Életkor 10-től <18 év: 5,0 mg/m²/nap (8,0 mg/m²/nap CYP3A4/P-gp induktorokkal) Életkor ≥18 év: 3,0 mg/m²/nap (5,0 mg/m²/nap CYP3A4/P-gp induktorokkal)
-Karbantartó adag: Beállítva, hogy elérje a 5-15 ng/mL célvölgyi szintet
Végpontok
- Elsődleges végpont: Összes válaszarány (ORR) 6 hónapnál
- Másodlagos végpontok: Toxicitás értékelése az NCI CTCAE v4.0 szerint ORR 12 hónapnál Trombocita regenerációs arány 4 hétenél (KMP betegek)
1 éves teljes túlélés (OS) 3 éves progressziómentes túlélés (PFS)
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Jung Woo Han, Professor
- Telefonszám: +82-2-2228-2050
- E-mail: JWHAN@yuhs.ac
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
① Diagnózis a 2014-es ISSVA osztályozás szerint: 1. csoport (hemangioendotelióma, tufált angioma): hisztológiailag igazolt tumor, VAGY Kasabach-Merritt szindróma (hisztológiailag igazolt vagy hisztológiai diagnózis nem lehetséges) 2. csoport (1. csoportba nem tartozó vascularis tumorok vagy vascularis malformációk): hisztológiailag igazolt, VAGY radiológiailag diagnosztizált, ha biopszia nem lehetséges
Életkor ≥1 év ② Legalább egy korábbi terápia kudarca (pl. vinkrisztin, kortikoszteroidok, interferon), rétegezve: Kohorsz 1: sirolimus-naiv Kohorsz 2: korábbi sirolimus-kudarc
Legalább egy mérhető célzott lézió ≥1 cm legnagyobb átmérőjű a RECIST 1.1 szerint CT-n vagy MRI-n
- ECOG teljesítménypontszám 0, 1 vagy 2 ⑤ WOCBP-nek negatív terhességi tesztet kell végezni a bevonás előtt; megfelelő fogamzásgátlás szükséges a vizsgálat alatt és a befejezést követő 8 hétig ⑥ Írásbeli tájékoztatott beleegyezés megszerzése
Kizárási kritériumok:
Terhesség vagy szoptatás (WOCBP-nek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmaznia)
Dokumentált allergia vagy túlérzékenység az everolimusra
② Nem megfelelő szervfunkció: Csontvelő: ANC <1,000/µL vagy trombocita <75,000/µL Vese: szérum kreatinin >1,5×ULN; ha >1,5×ULN, 24 órás kreatinin clearance <60 mL/perc Máj: teljes bilirubin >1,5×ULN vagy ALT >3,0×ULN
Vascularis tumorokhoz vagy malformációkhoz társuló KMP nem kizáró kritérium, beleértve: trombocitopénia (<100,000/µL), hipofibrinogénémia, anémia (Hb <8 g/dL), fogyasztási koagulopátia vagy felületi bőrváltozások (ödéma, melegség, erythema, lilás/sötét elszíneződés)
Nem kontrollált hyperlipidémia (éhomi koleszterin >300 mg/dL vagy triglicerid >2,5×ULN)
Nem kontrollált diabetes (éhomi glükóz >1,5×ULN)
Aktív, nem kontrollált fertőzés
Hepatitis B (HBsAg pozitív) vagy hepatitis C (anti-HCV pozitív) ⑧ Ismert HIV-fertőzés (pozitív szerológia)
Klinikailag jelentős szimptomatikus tüdőfunkciózavar; PFT-k és szobalevegős SpO₂ végrehajtása klinikai indikáció esetén; kizárás, ha FEV₁ ≤70% vagy DLCO ≤70% a várt értékből (≥8 éves betegekben értékelve)
⑩ Korábbi szerv- vagy hematopoetikus őssejt-transzplantáció (csontvelő, máj, vese, tüdő vagy szív)
⑪ Egyidejű vizsgálati szerekkel való kezelés (pl. mTOR gátlók: sirolimus, temsirolimus)
⑫ Egyidejű kemoterápia (pl. mTOR gátlók: sirolimus, temsirolimus)
⑬ Egyidejű más malignitás, amely nem felel meg a jogosultsági kritériumoknak
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Everolimus
Everolimus szájon át beadva, az adagot az életkor és az egyidejű CYP3A4/P-gp induktor használat alapján állítják be.
Célszintű völgyérték: 5-15 ng/mL.
|
Everolimus (a dózis az életkor és a CYP3A4/P-gp induktorok egyidejű használata alapján változik) - Kezdő dózis: <10 éves kor: 6,0 mg/m²/nap (9,0 mg/m²/nap CYP3A4/P-gp induktorokkal együtt) 10–<18 éves kor: 5,0 mg/m²/nap (8,0 mg/m²/nap CYP3A4/P-gp induktorokkal együtt) ≥18 éves kor: 3,0 mg/m²/nap (5,0 mg/m²/nap CYP3A4/P-gp induktorokkal együtt) -Karbantartó dózis: A célcsúcsérték (5–15 ng/mL) eléréséhez igazítva |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Összesített Válaszráta (ORR)
Időkeret: 6 hónap a kezelés megkezdésétől
|
Az ORR a RECIST 1.1 kritériumok szerint CT vagy MRI vizsgálaton a kezelés kezdetétől számított 6 hónapban teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) elérő betegek arányát jelenti.
|
6 hónap a kezelés megkezdésétől
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Teljes válaszrátum (ORR)
Időkeret: 12 hónap a kezelés megkezdésétől
|
Az ORR a kezelés megkezdésétől számított 6 hónap után CT vagy MRI vizsgálattal a RECIST 1.1 kritériumok szerint teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) elérő betegek arányát jelenti. Az ORR a kezelés megkezdésétől számított 6 hónap után CT vagy MRI vizsgálattal a RECIST 1.1 kritériumok szerint teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) elérő betegek arányát jelenti. Az ORR a kezelés megkezdésétől számított 6 hónap után CT vagy MRI vizsgálattal a RECIST 1.1 kritériumok szerint teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) elérő betegek arányát jelenti. |
12 hónap a kezelés megkezdésétől
|
|
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: 12 hónap a kezelés megkezdésétől
|
A kezelés megkezdésétől számított 1 évvel később életben maradt betegek aránya
|
12 hónap a kezelés megkezdésétől
|
|
Általános Válaszarány (ORR)
Időkeret: 12 hónap a kezelés megkezdésétől
|
Az ORR a teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) elérését jelenti a RECIST 1.1 kritériumok szerint CT vagy MRI vizsgálattal a kezelés megkezdésétől számított 6 hónapban.
|
12 hónap a kezelés megkezdésétől
|
|
Toxicitás
Időkeret: A kezelési időszak alatt (4 hetente)
|
A mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága az NCI CTCAE v4.0 alapján értékelve
|
A kezelési időszak alatt (4 hetente)
|
|
Vérlemezkék helyreállítási aránya 4 héttel a kezelés megkezdése után (KMP betegek)
Időkeret: A vérlemezke-szám 4 héttel a kezelés megkezdése után ≥100 000/µL-re történő helyreállásának aránya, a beléptetéskor Kasabach-Merritt jelenséggel rendelkező betegekben értékelve
|
4 hét a kezelés megkezdésétől
|
A vérlemezke-szám 4 héttel a kezelés megkezdése után ≥100 000/µL-re történő helyreállásának aránya, a beléptetéskor Kasabach-Merritt jelenséggel rendelkező betegekben értékelve
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Érrendszeri betegségek
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Neoplazmák
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Veleszületett rendellenességek
- Szív- és érrendszeri rendellenességek
- Nevi és melanómák
- Neoplazmák, vaszkuláris szövetek
- Veleszületett, örökletes és újszülöttkori betegségek és rendellenességek
- Neoplazma, nyirokszövet
- Vaszkuláris malformációk
- Arteriovenosus malformációk
- Lymphangioma
- Hemangioendothelioma
- Hemangioma
- Nevus
- Szerves vegyi anyagok
- Makrolidok
- Laktonok
- Sirolimusz
- Everolimus
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 4-2025-1169
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .