Un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad del everólimus en pacientes con anomalías vasculares refractarias al tratamiento

1. Diseño del estudio Este es un ensayo clínico de fase 2, de etiqueta abierta, no controlado y de un solo centro. El período del estudio es de 60 meses a partir de la aprobación del CEI; los pacientes no podrán ser inscritos en el plazo de 1 año antes de la fecha de finalización planificada del estudio. Se inscribirá un total de 67 pacientes que se estratificarán en dos cohortes según la exposición previa a sirolimus: Cohorte 1 (sin exposición previa a sirolimus, n=39) y Cohorte 2 (fracaso previo con sirolimus, n=28).

2. Criterios de elegibilidad

   - Criterios de inclusión:

   ① Diagnóstico según la clasificación ISSVA 2014: Grupo 1 (hemangioendotelioma, angioma en penacho): tumor confirmado histológicamente, O Síndrome de Kasabach-Merritt (confirmado histológicamente o diagnóstico histológico no factible) Grupo 2 (tumores vasculares no incluidos en el Grupo 1, o malformaciones vasculares): confirmado histológicamente, O diagnosticado radiológicamente cuando la biopsia no es factible

   • Edad ≥1 año

     ② Fracaso de al menos un tratamiento previo (p. ej., vincristina, corticosteroides, interferón), estratificado como: Cohorte 1: sin exposición previa a sirolimus Cohorte 2: fracaso previo con sirolimus

     ③ Al menos una lesión objetivo medible ≥1 cm en su diámetro mayor según RECIST 1.1 en TC o RM

     • Puntuación de estado funcional ECOG 0, 1 o 2

       • Las mujeres con capacidad de gestar deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción; se requiere anticoncepción adecuada durante el estudio y durante 8 semanas después de su finalización ⑥ Consentimiento informado por escrito obtenido - Criterios de exclusión: ① Embarazo o lactancia (las mujeres con capacidad de gestar deben usar anticoncepción adecuada)

   • Alergia o hipersensibilidad documentada a everolimus

     ② Función orgánica inadecuada: Médula ósea: ANC <1.000/µL o plaquetas <75.000/µL Renal: creatinina sérica >1,5×LSN; si >1,5×LSN, aclaramiento de creatinina en 24 horas <60 mL/min Hepático: bilirrubina total >1,5×LSN o ALT >3,0×LSN

     • La coagulopatía de consumo asociada con tumores vasculares o malformaciones no es un criterio de exclusión, incluidos: trombocitopenia (<100.000/µL), hipofibrinogenemia, anemia (Hb <8 g/dL), coagulopatía de consumo, o cambios cutáneos suprayacentes (edema, calor, eritema, decoloración púrpura/oscura)

       • Hiperlipidemia no controlada (colesterol en ayunas >300 mg/dL o triglicéridos >2,5×LSN)

         • Diabetes no controlada (glucosa en ayunas >1,5×LSN)

           • Infección activa no controlada

             • Hepatitis B (HBsAg positivo) o hepatitis C (anti-VHC positivo)

               • Infección por VIH conocida (serología positiva)

                 • Disfunción pulmonar sintomática clínicamente significativa; se realizarán pruebas de función pulmonar y SpO₂ en aire ambiente si está clínicamente indicado; exclusión si FEV₁ ≤70% o DLCO ≤70% del valor predicho (evaluado en pacientes ≥8 años) ⑩ Trasplante previo de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas (médula ósea, hígado, riñón, pulmón o corazón) ⑪ Agentes de investigación concomitantes (p. ej., inhibidores de mTOR: sirolimus, temsirolimus)

                   ⑫ Quimioterapia concurrente (p. ej., inhibidores de mTOR: sirolimus, temsirolimus)

                   • Otro tumor maligno concurrente que no cumple los criterios de elegibilidad

3. Tratamiento

   El everolimus se administra por vía oral con dosis ajustadas según la edad y el uso concomitante de inductores de CYP3A4/P-gp:

   -Dosis inicial: Edad <10 años: 6,0 mg/m²/día (9,0 mg/m²/día con inductores de CYP3A4/P-gp) Edad 10 a <18 años: 5,0 mg/m²/día (8,0 mg/m²/día con inductores de CYP3A4/P-gp) Edad ≥18 años: 3,0 mg/m²/día (5,0 mg/m²/día con inductores de CYP3A4/P-gp)

   -Dosis de mantenimiento: Ajustada para lograr un nivel valle objetivo de 5-15 ng/mL

4. Puntos finales

   - Punto final primario: Tasa de respuesta global (TRG) a los 6 meses

   - Puntos finales secundarios: Evaluación de toxicidad según NCI CTCAE v4.0 TRG a los 12 meses Tasa de recuperación plaquetaria a las 4 semanas (pacientes con coagulopatía de consumo)

Supervivencia global (SG) a 1 año Supervivencia libre de progresión (SLP) a 3 años