En studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos Everolimus hos patienter med behandlingsresistenta vaskulära anomali

1. Studiedesign Detta är en klinisk fas 2-studie med öppet märke, okontrollerad och enkelcentrerad. Studieperioden är 60 månader från IRB-godkännande; patienter får inte rekryteras inom 1 år från planerat studieavslut. Totalt 67 patienter kommer att rekryteras och stratifieras i två kohorter baserat på tidigare sirolimusexponering: Kohort 1 (sirolimus-naiva, n=39) och Kohort 2 (tidigare sirolimusmisslyckande, n=28).

2. Urvalskriterier

   - Inklusionskriterier:

   ① Diagnos enligt ISSVA-klassificeringen 2014: Grupp 1 (hemangioendoteliom, tuftad angiom): histologiskt bekräftad tumör, ELLER Kasabach-Merritt syndrom (histologiskt bekräftad eller histologisk diagnos ej möjlig) Grupp 2 (vaskulära tumörer ej i Grupp 1, eller vaskulära missbildningar): histologiskt bekräftad, ELLER radiologiskt diagnostiserad när biopsi ej är möjlig

   • Ålder ≥1 år

     ② Misslyckande med minst en tidigare behandling (t.ex. vinkristin, kortikosteroider, interferon), stratifierad som: Kohort 1: sirolimus-naiva Kohort 2: tidigare sirolimusmisslyckande

     ③ Minst en mätbar mållesion ≥1 cm i längsta diameter enligt RECIST 1.1 på CT eller MRI

     • ECOG prestationspoäng 0, 1 eller 2

       • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest före rekrytering; adekvat preventivmedel krävs under studien och i 8 veckor efter avslutning ⑥ Skriftligt informerat samtycke erhållet - Exklusionskriterier: ① Graviditet eller amning (kvinnor i fertil ålder måste använda adekvat preventivmedel)

   • Dokumenterad allergi eller överkänslighet mot everolimus

     ② Otillräcklig organfunktion: Benmärg: ANC <1 000/µL eller trombocyter <75 000/µL Njure: serumkreatinin >1,5×ULN; om >1,5×ULN, 24-timmars kreatininclearance <60 mL/min Lever: totalt bilirubin >1,5×ULN eller ALT >3,0×ULN

     • KMP associerat med vaskulära tumörer eller missbildningar är inte ett exklusionskriterium, inklusive: trombocytopeni (<100 000/µL), hypofibrinogenemi, anemi (Hb <8 g/dL), konsumtiv koagulopati, eller överliggande hudförändringar (ödem, värme, erytem, lila/mörk färgförändring)

       • Okontrollerad hyperlipidemi (fastande kolesterol >300 mg/dL eller triglycerider >2,5×ULN)

         • Okontrollerad diabetes (fastande glukos >1,5×ULN)

           • Aktiv okontrollerad infektion

             • Hepatit B (HBsAg-positiv) eller hepatit C (anti-HCV-positiv)

               • Känd HIV-infektion (positiv serologi)

                 • Kliniskt signifikant symtomatisk lungsjukdom; lungfunktionstester och rumluft SpO₂ utförs om kliniskt indikerat; exklusion om FEV₁ ≤70% eller DLCO ≤70% av förväntat (bedöms hos patienter ≥8 år) ⑩ Tidigare transplantation av fast organ eller hematopoetiska stamceller (benmärg, lever, njure, lunga eller hjärta) ⑪ Samtidig undersökningsbehandling (t.ex. mTOR-hämmare: sirolimus, temsirolimus)

                   ⑫ Samtidig cellgiftsbehandling (t.ex. mTOR-hämmare: sirolimus, temsirolimus)

                   • Samtidig annan malignitet som inte uppfyller urvalskriterierna

3. Behandling

   Everolimus administreras oralt med doser anpassade efter ålder och samtidig användning av CYP3A4/P-gp-induktörer:

   -Startdos: Ålder <10 år: 6,0 mg/m²/dag (9,0 mg/m²/dag med CYP3A4/P-gp-induktörer) Ålder 10 till <18 år: 5,0 mg/m²/dag (8,0 mg/m²/dag med CYP3A4/P-gp-induktörer) Ålder ≥18 år: 3,0 mg/m²/dag (5,0 mg/m²/dag med CYP3A4/P-gp-induktörer)

   -Underhållsdos: Anpassad för att uppnå ett målnivå (trough) på 5–15 ng/mL

4. Endpunkter

   - Primär ändpunkt: Totalresponsfrekvens (ORR) vid 6 månader

   - Sekundära ändpunkter: Toxicitetsbedömning enligt NCI CTCAE v4.0 ORR vid 12 månader Frekvens av trombocyterhämtning vid 4 veckor (KMP-patienter)

1-års totalöverlevnad (OS) 3-års progressionsfri överlevnad (PFS)