一项评估依维莫司在治疗难治性血管畸形患者中的疗效和安全性的研究

1. 研究设计 这是一项单中心、开放标签、非对照的2期临床试验。 研究期限为自IRB批准之日起60个月；患者不得在计划研究结束日期前1年内入组。 共入组67例患者，根据既往西罗莫司暴露情况分为两个队列：队列1（未使用过西罗莫司，n=39）和队列2（既往西罗莫司治疗失败，n=28）。

2. 合格标准

   - 纳入标准：

   ① 根据2014年ISSVA分类诊断：第1组（血管内皮瘤、丛状血管瘤）：组织学确诊的肿瘤，或卡萨巴赫-梅里特综合征（组织学确诊或无法进行组织学诊断）第2组（非第1组的血管肿瘤或血管畸形）：组织学确诊，或在活检不可行时影像学诊断

   • 年龄≥1岁

     ② 至少一种既往治疗失败（如长春新碱、皮质类固醇、干扰素），分层为：队列1：未使用过西罗莫司队列2：既往西罗莫司治疗失败

     ③ 根据RECIST 1.1标准，在CT或MRI上至少有一个可测量的靶病灶，最长直径≥1 cm

     • ECOG体能状态评分0、1或2分

       • 有生育能力的女性在入组前必须进行妊娠试验且结果为阴性；研究期间及完成后8周内需采取充分避孕措施⑥ 获得书面知情同意书 - 排除标准：① 妊娠或哺乳期（有生育能力的女性必须使用充分避孕措施）

   • 对依维莫司有记录的过敏或超敏反应

     ② 器官功能不足：骨髓：中性粒细胞绝对计数<1,000/μL或血小板<75,000/μL肾脏：血清肌酐>1.5×正常值上限；若>1.5×正常值上限，24小时肌酐清除率<60 mL/分钟肝脏：总胆红素>1.5×正常值上限或ALT>3.0×正常值上限

     • 与血管肿瘤或畸形相关的KMP不是排除标准，包括：血小板减少症（<100,000/μL）、低纤维蛋白原血症、贫血（Hb<8 g/dL）、消耗性凝血病或覆盖的皮肤变化（水肿、温热、红斑、紫/深色变色）

       • 未控制的高脂血症（空腹胆固醇>300 mg/dL或甘油三酯>2.5×正常值上限）

         • 未控制的糖尿病（空腹血糖>1.5×正常值上限）

           • 活动性未控制的感染

             • 乙型肝炎（HBsAg阳性）或丙型肝炎（抗-HCV阳性）

               • 已知HIV感染（血清学阳性）

                 • 有临床意义的症状性肺功能障碍；如有临床指征则进行肺功能检查和室内空气血氧饱和度测定；若FEV₁≤70%或DLCO≤预测值的70%（在≥8岁患者中评估）则排除⑩ 既往实体器官或造血干细胞移植（骨髓、肝脏、肾脏、肺或心脏）⑪ 合并使用研究性药物（如mTOR抑制剂：西罗莫司、替西罗莫司）

                   ⑫ 同时进行化疗（如mTOR抑制剂：西罗莫司、替西罗莫司）

                   • 同时患有其他不符合合格标准的恶性肿瘤

3. 治疗

   依维莫司口服给药，剂量根据年龄和合并使用CYP3A4/P-gp诱导剂调整：

   -起始剂量：年龄<10岁：6.0 mg/m²/天（使用CYP3A4/P-gp诱导剂时为9.0 mg/m²/天）年龄10至<18岁：5.0 mg/m²/天（使用CYP3A4/P-gp诱导剂时为8.0 mg/m²/天）年龄≥18岁：3.0 mg/m²/天（使用CYP3A4/P-gp诱导剂时为5.0 mg/m²/天）

   -维持剂量：调整至达到5-15 ng/mL的目标谷浓度

4. 终点

   - 主要终点：6个月时的总缓解率（ORR）

   - 次要终点：根据NCI CTCAE v4.0评估毒性12个月时的ORR4周时血小板恢复率（KMP患者）

1年总生存期（OS）3年无进展生存期（PFS）