치료 저항성 혈관 이상 환자에서 에버로리무스의 효능과 안전성을 평가하는 연구
재발 또는 불응성 혈관내피종 및 기타 ISSVA 그룹 I 또는 II 혈관 기형 및 신생물에서 에버로리무스의 유효성과 안전성에 대한 비무작위, 2상, 개방형 연구
배경 및 목적 혈관 기형은 ISSVA 분류에 따라 혈관종과 혈관 기형으로 분류되는 이질적인 질환군입니다. 대부분 양성 경과를 따르지만, 일부는 장기 기능 장애, 만성 통증, 혈소판 감소증 및 출혈을 포함한 심각한 합병증을 유발합니다. Kasabach-Merritt 현상(KMP)으로 복잡한 Kaposiform 혈관내피종(KHE)은 14-24%의 사망률을 보입니다. 장기 손상이 예상되지 않을 때 외과적 절제술이 주요 치료법이지만, 수술이 불가능할 경우 약물 치료가 고려됩니다. 인터페론, 코르티코스테로이드, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드 및 프로프라놀롤과 같은 약제들이 다양한 효능으로 사용되었으나, 이러한 치료에 반응하지 않는 환자들을 위한 확립된 치료법은 존재하지 않습니다.
PI3K-Akt-mTOR 및 RAS-MEK-ERK 경로는 혈관 기형의 근본적인 주요 분자 메커니즘으로 확인되었습니다. 이러한 경로에 대한 표적 치료법, 즉 항-VEGF 항체, PI3K/Akt 억제제(예: 알펠리시브, 미란세르틴) 및 mTOR 억제제가 등장하고 있습니다. 시롤리무스는 혈관 기형 환자의 50-80%에서 임상적 이점을 보였으며, KMP 관련 혈관종에서 96%의 증상 반응률을 보였습니다. 또 다른 mTOR 억제제인 에버롤리무스는 이미 소아 환자의 결절성 경화증 관련 혈관근지방종 및 SEGA에 대해 승인 및 확립되어 있으며, 잘 규명된 안전성을 가지고 있습니다. 시롤리무스와 공유하는 기전 및 KMP를 동반한 KHE에서의 효능을 지지하는 사례 보고서를 고려하여, 이 2상 연구는 치료에 반응하지 않는 혈관 기형 환자에서 에버롤리무스의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다.
연구 설계 이는 단일 기관, 개방형, 비대조군 2상 임상 시험으로, IRB 승인 후 60개월 동안 67명의 환자를 등록하며, 두 개의 코호트로 계층화됩니다: 코호트 1(시롤리무스 미사용, n=39) 및 코호트 2(이전 시롤리무스 실패, n=28). 에버롤리무스는 연령 및 CYP3A4/P-gp 유도제에 맞춘 용량으로 경구 투여되며, 유지 용량은 목표 골지 농도 5-15 ng/mL에 맞춰 조정됩니다. 주요 종점은 6개월 시점의 전체 반응률(ORR)입니다. 부차적 종점에는 NCI CTCAE v4.0에 따른 독성, 12개월 시점의 ORR, 4주 시점의 혈소판 회복률(KMP 환자), 1년 전체 생존율 및 3년 무진행 생존율이 포함됩니다.
연구 개요
상세 설명
- 연구 설계 이는 단일 기관, 개방형, 무대조군 2상 임상시험입니다. 연구 기간은 IRB 승인 후 60개월이며, 환자는 계획된 연구 종료일 1년 이내에는 등록할 수 없습니다. 총 67명의 환자가 등록되며, 이전 시롤리무스 노출 여부에 따라 두 개의 코호트로 층화됩니다: 코호트 1 (시롤리무스 미사용군, n=39) 및 코호트 2 (이전 시롤리무스 실패군, n=28).
적격 기준
- 포함 기준:
① 2014 ISSVA 분류에 따른 진단: 그룹 1 (혈관내피종, 덩어리 혈관종): 조직학적으로 확인된 종양, 또는 카사바흐-메리트 증후군 (조직학적으로 확인되었거나 조직학적 진단이 불가능한 경우) 그룹 2 (그룹 1에 속하지 않는 혈관 종양 또는 혈관 기형): 조직학적으로 확인되었거나, 생검이 불가능할 경우 방사선학적으로 진단된 경우
연령 ≥1세
② 최소 한 가지 이전 치료법 (예: 빈크리스틴, 코르티코스테로이드, 인터페론) 실패, 층화: 코호트 1: 시롤리무스 미사용군 코호트 2: 이전 시롤리무스 실패군
③ CT 또는 MRI에서 RECIST 1.1 기준 최장 직경 ≥1cm의 측정 가능한 표적 병변 최소 하나
ECOG 활동 상태 점수 0, 1 또는 2
- 임신 가능 여성은 등록 전 음성 임신 검사 필요; 연구 기간 및 완료 후 8주 동안 적절한 피임법 요구됨 ⑥ 서면 동의서 획득 - 제외 기준: ① 임신 또는 수유 (임신 가능 여성은 적절한 피임법 사용 필요)
에버로리무스에 대한 기록된 알레르기 또는 과민반응
② 부적절한 장기 기능: 골수: ANC <1,000/µL 또는 혈소판 <75,000/µL 신장: 혈청 크레아티닌 >1.5×ULN; >1.5×ULN인 경우 24시간 크레아티닌 청소율 <60 mL/min 간: 총 빌리루빈 >1.5×ULN 또는 ALT >3.0×ULN
혈관 종양 또는 기형과 관련된 KMP는 제외 기준이 아니며, 다음을 포함합니다: 혈소판감소증 (<100,000/µL), 저피브리노겐혈증, 빈혈 (Hb <8 g/dL), 소모성 응고병증, 또는 피부 변화 (부종, 열감, 홍반, 자주색/어두운 변색)
조절되지 않는 고지혈증 (공복 콜레스테롤 >300 mg/dL 또는 중성지방 >2.5×ULN)
조절되지 않는 당뇨병 (공복 혈당 >1.5×ULN)
활성적이며 조절되지 않는 감염
B형 간염 (HBsAg 양성) 또는 C형 간염 (anti-HCV 양성)
알려진 HIV 감염 (혈청학적 양성)
임상적으로 유의한 증상성 폐 기능 장애; 임상적으로 필요 시 폐기능검사 및 실내 공기 SpO₂ 수행; 예측치의 FEV₁ ≤70% 또는 DLCO ≤70%인 경우 제외 (≥8세 환자에서 평가) ⑩ 이전 고형 장기 또는 조혈모세포 이식 (골수, 간, 신장, 폐 또는 심장) ⑪ 동시 연구 약물 (예: mTOR 억제제: 시롤리무스, 템시롤리무스)
⑫ 동시 항암화학요법 (예: mTOR 억제제: 시롤리무스, 템시롤리무스)
- 적격 기준을 충족하지 않는 다른 동시 악성종양
치료
에버로리무스는 경구 투여되며, 연령 및 동시 CYP3A4/P-gp 유도제 사용에 따라 용량이 조정됩니다:
-시작 용량: 연령 <10세: 6.0 mg/m²/일 (CYP3A4/P-gp 유도제 사용 시 9.0 mg/m²/일) 연령 10세 ~ <18세: 5.0 mg/m²/일 (CYP3A4/P-gp 유도제 사용 시 8.0 mg/m²/일) 연령 ≥18세: 3.0 mg/m²/일 (CYP3A4/P-gp 유도제 사용 시 5.0 mg/m²/일)
-유지 용량: 목표 곡선하 농도 5-15 ng/mL 달성을 위해 조정
종점
- 주 종점: 6개월 시점 전체 반응률 (ORR)
- 부 종점: NCI CTCAE v4.0 기준 독성 평가 12개월 시점 ORR 4주 시점 혈소판 회복률 (KMP 환자)
1년 전체 생존율 (OS) 3년 무진행 생존율 (PFS)
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Jung Woo Han, Professor
- 전화번호: +82-2-2228-2050
- 이메일: JWHAN@yuhs.ac
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
① 2014년 ISSVA 분류에 따른 진단: 그룹 1 (혈관내피종, 다발성 혈관종): 조직학적으로 확인된 종양, 또는 카사바흐-메리트 증후군 (조직학적으로 확인되었거나 조직학적 진단이 불가능한 경우) 그룹 2 (그룹 1에 포함되지 않는 혈관종 또는 혈관 기형): 조직학적으로 확인된 경우, 또는 생검이 불가능할 때 영상의학적으로 진단된 경우
나이 ≥1세 ② 최소 한 차례 이상의 기존 치료 (예: 빈크리스틴, 코르티코스테로이드, 인터페론) 실패, 다음과 같이 층화: 코호트 1: 시롤리무스 미사용 코호트 2: 기존 시롤리무스 치료 실패
CT 또는 MRI에서 RECIST 1.1 기준 최장 직경 ≥1 cm의 측정 가능한 대상 병변 최소 1개
- ECOG 수행 점수 0, 1 또는 2 ⑤ 가임기 여성은 등록 전 음성 임신 검사 필요; 연구 기간 및 완료 후 8주 동안 적절한 피임 필요 ⑥ 서면 동의서 획득
제외 기준:
임신 또는 수유 (가임기 여성은 적절한 피임법 사용 필요)
에버로리무스에 대한 기록된 알레르기 또는 과민증
② 부적절한 장기 기능: 골수: ANC <1,000/µL 또는 혈소판 <75,000/µL 신장: 혈청 크레아티닌 >1.5×ULN; >1.5×ULN인 경우, 24시간 크레아티닌 청소율 <60 mL/min 간: 총 빌리루빈 >1.5×ULN 또는 ALT >3.0×ULN
혈관종 또는 혈관 기형과 관련된 KMP는 제외 기준이 아니며, 다음을 포함: 혈소판 감소증 (<100,000/µL), 저피브리노겐혈증, 빈혈 (Hb <8 g/dL), 소모성 응고병증, 또는 표재성 피부 변화 (부종, 따뜻함, 홍반, 자주색/어두운 변색)
조절되지 않는 고지혈증 (공복 콜레스테롤 >300 mg/dL 또는 중성지방 >2.5×ULN)
조절되지 않는 당뇨병 (공복 혈당 >1.5×ULN)
활성화된 조절되지 않는 감염
B형 간염 (HBsAg 양성) 또는 C형 간염 (anti-HCV 양성) ⑧ 알려진 HIV 감염 (혈청학적 양성)
임상적으로 유의한 증상성 폐 기능 장애; 임상적으로 지시되는 경우 폐기능 검사 및 실내 공기 SpO₂ 수행; 예측치의 FEV₁ ≤70% 또는 DLCO ≤70%인 경우 제외 (≥8세 환자에서 평가)
⑩ 기존 고형 장기 또는 조혈모세포 이식 (골수, 간, 신장, 폐 또는 심장)
⑪ 병용 연구 약물 (예: mTOR 억제제: 시롤리무스, 템시롤리무스)
⑫ 병용 화학요법 (예: mTOR 억제제: 시롤리무스, 템시롤리무스)
⑬ 적격 기준을 충족하지 않는 다른 동시 악성 종양
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 에베롤리무스
에베롤리무스를 경구 투여하며, 연령과 동반 CYP3A4/P-gp 유도제 사용에 따라 용량을 조정합니다.
목표 곡지 농도: 5-15 ng/mL.
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에베로리무스(용량은 연령과 CYP3A4/P-gp 유도제의 병용 사용에 따라 다름) - 시작 용량: 연령 <10세: 6.0 mg/m²/일 (CYP3A4/P-gp 유도제 병용 시 9.0 mg/m²/일) 연령 10세 이상 ~ 18세 미만: 5.0 mg/m²/일 (CYP3A4/P-gp 유도제 병용 시 8.0 mg/m²/일) 연령 ≥18세: 3.0 mg/m²/일 (CYP3A4/P-gp 유도제 병용 시 5.0 mg/m²/일) - 유지 용량: 목표 혈중 농도 5-15 ng/mL을 달성하도록 조정 |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전반적 반응률 (ORR)
기간: 치료 시작 후 6개월
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ORR은 치료 시작 후 6개월 시점에서 CT 또는 MRI로 평가한 RECIST 1.1 기준에 따라 완전 관해(CR) 또는 부분 관해(PR)를 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
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치료 시작 후 6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 반응률 (ORR)
기간: 치료 시작 후 12개월
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ORR은 치료 시작 후 6개월 시점에 CT 또는 MRI 검사에서 RECIST 1.1 기준에 따라 완전 관해(CR) 또는 부분 관해(PR)를 달성한 환자의 비율로 정의됩니다. ORR은 치료 시작 후 6개월 시점에 CT 또는 MRI 검사에서 RECIST 1.1 기준에 따라 완전 관해(CR) 또는 부분 관해(PR)를 달성한 환자의 비율로 정의됩니다. ORR은 치료 시작 후 6개월 시점에 CT 또는 MRI 검사에서 RECIST 1.1 기준에 따라 완전 관해(CR) 또는 부분 관해(PR)를 달성한 환자의 비율로 정의됩니다. |
치료 시작 후 12개월
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전체 생존율 (OS)
기간: 치료 시작 후 12개월
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치료 시작 후 1년 생존 환자 비율
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치료 시작 후 12개월
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전체 반응률 (ORR)
기간: 치료 시작 후 12개월
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ORR은 치료 시작 후 6개월 시점에 CT 또는 MRI에서 RECIST 1.1 기준에 따른 완전 관해(CR) 또는 부분 관해(PR)를 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
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치료 시작 후 12개월
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독성
기간: 치료 기간 동안 (4주마다)
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NCI CTCAE v4.0에 따라 평가된 이상사건의 발생률 및 중증도
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치료 기간 동안 (4주마다)
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4주 후 혈소판 회복률 (KMP 환자)
기간: 치료 시작 후 4주 시점에서 혈소판 수가 ≥100,000/µL로 회복되는 비율, 등록 시 Kasabach-Merritt 현상을 보이는 환자에서 평가됨
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치료 시작 후 4주
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치료 시작 후 4주 시점에서 혈소판 수가 ≥100,000/µL로 회복되는 비율, 등록 시 Kasabach-Merritt 현상을 보이는 환자에서 평가됨
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 4-2025-1169
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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