Исследование по оценке эффективности и безопасности эверолимуса у пациентов с рефрактерными к лечению сосудистыми аномалиями

1. Дизайн исследования Это одноцентровое, открытое, неконтролируемое клиническое исследование фазы 2. Период исследования составляет 60 месяцев с момента одобрения КЭ; пациенты не могут быть включены в течение 1 года до запланированной даты окончания исследования. Всего будет включено 67 пациентов, стратифицированных на две когорты в зависимости от предшествующего воздействия сиролимуса: Когорта 1 (не получавшие сиролимус, n=39) и Когорта 2 (предшествующая неэффективность сиролимуса, n=28).

2. Критерии соответствия

   - Критерии включения:

   ① Диагноз в соответствии с классификацией ISSVA 2014: Группа 1 (гемангиоэндотелиома, тафт-ангиома): гистологически подтвержденная опухоль ИЛИ синдром Казабаха-Мерритта (гистологически подтвержденный или гистологическая диагностика невозможна) Группа 2 (сосудистые опухоли не из Группы 1 или сосудистые мальформации): гистологически подтвержденные ИЛИ рентгенологически диагностированные, когда биопсия невозможна

   • Возраст ≥1 года

     ② Неэффективность как минимум одного предшествующего лечения (например, винкристин, кортикостероиды, интерферон), стратифицированная как: Когорта 1: не получавшие сиролимус Когорта 2: предшествующая неэффективность сиролимуса

     ③ По крайней мере одно измеримое целевое поражение ≥1 см в наибольшем диаметре по RECIST 1.1 на КТ или МРТ

     • Шкала работоспособности ECOG 0, 1 или 2

       • Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны иметь отрицательный тест на беременность до включения; требуется адекватная контрацепция во время исследования и в течение 8 недель после его завершения ⑥ Получено письменное информированное согласие - Критерии исключения: ① Беременность или грудное вскармливание (женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать адекватную контрацепцию)

   • Документированная аллергия или гиперчувствительность к эверолимусу

     ② Недостаточная функция органов: Костный мозг: АНК <1,000/мкл или тромбоциты <75,000/мкл Почки: сывороточный креатинин >1.5×ВГН; если >1.5×ВГН, клиренс креатинина за 24 часа <60 мл/мин Печень: общий билирубин >1.5×ВГН или АЛТ >3.0×ВГН

     • СВМ, связанный с сосудистыми опухолями или мальформациями, не является критерием исключения, включая: тромбоцитопению (<100,000/мкл), гипофибриногенемию, анемию (Hb <8 г/дл), коагулопатию потребления или изменения кожи над очагом (отек, тепло, эритема, пурпурное/темное окрашивание)

       • Неконтролируемая гиперлипидемия (холестерин натощак >300 мг/дл или триглицериды >2.5×ВГН)

         • Неконтролируемый диабет (глюкоза натощак >1.5×ВГН)

           • Активная неконтролируемая инфекция

             • Гепатит B (HBsAg положительный) или гепатит C (anti-HCV положительный)

               • Известная ВИЧ-инфекция (положительная серология)

                 • Клинически значимая симптоматическая легочная дисфункция; ФВД и SpO₂ в комнатном воздухе проводятся при клинических показаниях; исключение, если ОФВ₁ ≤70% или DLCO ≤70% от прогнозируемого (оценивается у пациентов ≥8 лет) ⑩ Предшествующая трансплантация твердых органов или гемопоэтических стволовых клеток (костный мозг, печень, почки, легкие или сердце) ⑪ Сопутствующие исследуемые препараты (например, ингибиторы mTOR: сиролимус, темсиролимус)

                   ⑫ Сопутствующая химиотерапия (например, ингибиторы mTOR: сиролимус, темсиролимус)

                   • Сопутствующее другое злокачественное новообразование, не соответствующее критериям соответствия

3. Лечение

   Эверолимус принимается перорально с дозами, скорректированными по возрасту и сопутствующему использованию индукторов CYP3A4/P-gp:

   -Стартовая доза: Возраст <10 лет: 6.0 мг/м²/день (9.0 мг/м²/день с индукторами CYP3A4/P-gp) Возраст 10 до <18 лет: 5.0 мг/м²/день (8.0 мг/м²/день с индукторами CYP3A4/P-gp) Возраст ≥18 лет: 3.0 мг/м²/день (5.0 мг/м²/день с индукторами CYP3A4/P-gp)

   -Поддерживающая доза: Корректируется для достижения целевого минимального уровня 5-15 нг/мл

4. Конечные точки

   - Первичная конечная точка: Общая частота ответа (ОРЧ) через 6 месяцев

   - Вторичные конечные точки: Оценка токсичности по NCI CTCAE v4.0 ОРЧ через 12 месяцев Частота восстановления тромбоцитов через 4 недели (пациенты с СВМ)

1-летняя общая выживаемость (ОВ) 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП)