糖尿病の有無を伴うアルツハイマー病における脳血流と糖輸送 - 予備的画像研究 (PETTAU)

1. 概要 / 要約

   デザイン：比較画像研究

   対象集団：60名の参加者：

   グループA：2型糖尿病（T2D）を伴わないアルツハイマー病（AD）疑いの患者20名

   グループB：AD疑い + T2Dを伴う患者20名

   グループC：年齢を一致させた健康な対照群20名

   手順：

   アセタゾラミド投与後の動的[11C]PiB陽電子放出断層撮影（PET）：初期相は灌流/血管機能マーカー、後期相はβアミロイド負荷として評価

   心臓スキャンとプレボーラス法を用いた動的[18F]FDG PET：グルコース輸送と脳グルコース代謝率（CMRglc）

   磁気共鳴画像法（MRI）（5年以内に臨床的に許容可能なものが利用できない場合）：白質病変（Fazekasスコア）と血管マーカーの評価

   神経心理学的検査（臨床的に既に利用可能でない場合）

   主要エンドポイント：画像バイオマーカー間の異常領域の体積と重複（糖尿病状態を考慮）

   二次エンドポイント：認知指標スコアとバイオマーカー体積の相関

   タイムライン：初回被験者初回訪問2025年9月、最終被験者最終訪問2026年12月、試験終了2027年9月

2. 背景と理論的根拠

   認知症有病率は上昇中；アルツハイマー病と血管性認知症が大多数を占め、しばしば共存する（「混合型認知症」）

   ADは初期のβアミロイド沈着と後期の神経変性を特徴とし、特徴的な頭頂側頭領域における代謝低下と灌流異常を示す

   T2Dは認知障害と認知症リスク増加と関連し、インスリンシグナル伝達障害や脳グルコース処理の変化を介する可能性がある

   重要な方法論的障壁は、血液脳関門（BBB）を介したグルコース輸送の堅牢で臨床的に実現可能な定量化であった

   先行研究では、血液脳グルコース輸送はAD関連変化に敏感であり、代謝介入に反応する可能性が示唆されている

   従来のグルコース輸送推定には動脈カニューレ挿入と高い時間分解能が必要

   我々は、心臓スキャンとプレボーラス戦略を用いた画像由来入力関数による非侵襲的アプローチを開発し（手法論文準備中）、同一FDGセッションでCMRglcとグルコース輸送の推定を可能にした

   血管予備能については、アセタゾラミド負荷試験は内皮依存性血管拡張を探る

   初期相[11C]PiBを灌流プロキシとして使用（先行研究でFDG/灌流測定に対して検証済み）

   全体的目的：T2Dを伴う・伴わないAD疑い患者と健康対照群における定量的画像バイオマーカーの局在的範囲と重複をマッピング・比較する

3. 仮説

   AD疑い患者は[11C]PiB PETでアミロイド陽性である

   アミロイド負荷を除き、バイオマーカーは被験者内で広く類似した局在パターンを示すが、影響を受ける体積が異なる

   グルコース輸送障害は、グルコース代謝障害（CMRglc）よりも大きな皮質体積に影響する

   血管拡張時の灌流は、グルコース代謝よりも大きな影響体積を示す

   白質病変負荷は影響領域と共局在し、糖尿病状態によって異なる

4. 目的とエンドポイント 4.1 主要目的

   AD疑い患者における神経変性PETバイオマーカーと血管MRIマーカーをマッピングし、バイオマーカー間の局在的関与の体積と重複を比較する（T2Dを考慮）

   4.2 二次目的

   画像バイオマーカー体積と認知機能を関連付ける

   4.3 主要エンドポイント

   以下の体積と重複：

   FDG PETによるグルコース輸送低下

   FDG PETによるCMRglc低下

   後期[11C]PiB PETによるアミロイド負荷増加（標準摂取値比（SUVR）> 1.5、大脳皮質対小脳）

   初期[11C]PiB PETによる血管拡張時灌流低下

   白質病変（なし/一部/融合性；Fazekasスコアリング含む）

   4.4 二次エンドポイント

   認知指標スコアと上記異常体積の関連

   4.5 探索的エンドポイント

   画像体積と代謝/臨床指標（体格指数（BMI）、ウエスト、空腹時血糖/インスリン測定など）の関連

5. 方法 5.1 デザイン

   事前指定群比較（A対B対C）による比較横断画像研究

   5.2 スケジュール

   手順は2-3回の研究訪問で実施

6. 試験集団 6.1 募集

   患者（A、B）：ヘルレフの記憶クリニックまたは臨床脳FDG PETへの紹介を通じて特定

   医療専門家が研究連絡の許可を求め、文書情報を提供

   研究スタッフが患者に3日以上後に連絡し、スクリーニングと情報説明会を提案

   対照群（C）：承認広告（TrialTree、forskningnu.dk、地方メディア、ポスター、ソーシャルメディア）を通じて募集、タグ付け/コメント開示防止対策あり

   6.2 包含基準

   研究手順前の書面によるインフォームドコンセント

   年齢60-90歳

   グループA/B：臨床的にAD疑い

   グループB：記録されたT2D

   グループC：重大な身体/精神疾患なし

   プロトコル遵守の能力と意思

   6.3 除外基準

   非AD認知症の疑い

   認知症に関連しない重大な脳疾患

   灌流またはグルコース代謝に影響する薬物（例：GLP-1受容体作動薬；グループBではメトホルミン/インスリン許可）

   活動的ながん治療

   アルコール/薬物乱用歴

   重度の閉所恐怖症

   妊娠/授乳中

   MRI禁忌（金属片、ペースメーカー、非適合インプラントなど）

   対照群：重大な心血管疾患または糖尿病（心房細動は許容）

   6.4 インフォームドコンセント

   同意は自発的；撤回はいつでも可能で、臨床ケアに影響なし

   参加者は最大7日間の考慮期間が与えられ、情報説明会に親族/友人を同伴可能

   試験完了後、参加者は全体的結果を通知される；個別結果は知らない権利を尊重して扱われる

   追跡試験に関する将来の連絡について許可が求められる場合あり

   6.5 人口統計学および臨床データ

   生年月日、性別、身長/体重/BMI、ウエスト、血圧/脈拍、喫煙/飲酒歴、薬剤リスト、糖尿病歴（該当する場合）、関連臨床認知検査結果

   6.7 バイオバンク

   研究バイオバンクは作成されない

7. 研究手順 7.1 [18F]FDG PET

   訪問約2時間；該当する場合、通常臨床FDG PETを代替

   4時間絶食

   トレーサー投与のための静脈アクセス

   非侵襲入力関数のための前後心臓スキャンを伴う動的脳スキャン（約55分）

   総投与活性約200 MBq分割（プレボーラス + ボーラス）

   必要に応じて血漿グルコース測定

   7.2 [11C]PiB PET + アセタゾラミド

   訪問約2時間

   静脈アクセス

   アセタゾラミド1 gを50 mL生理食塩水で5分間点滴

   約10分後、動的脳[11C]PiB PET（約60分）、活性100-500 MBq

   7.3 MRI（必要な場合）

   脳MRIが5年未満で臨床的に許容可能、主要変化疑いがない場合、MRIは繰り返さない

   それ以外は約20分MRI、血管マーカーと白質病変に関連するシーケンスを含む

   造影剤なし

   7.4 神経心理学的検査

   静かな環境で最大60分；注意、記憶、学習、言語、処理速度検査

8. 安全性、リスク、および不快感

   長時間の動的PETセッションは疲労を伴う可能性あり；スタッフが参加者を終始モニタリング

   FDG、PiB、MRIからの有害事象は稀で通常軽度

   アセタゾラミドは頭痛、痺れ、利尿増加、炭酸飲料の味覚変化を引き起こす可能性あり；重篤な事象は極めて稀

   放射線：FDG（約4.8 mSv）、PiB（約3.4 mSv）、CT（約3 mSv）、合計約11.2 mSv（デンマークでの約3年未満の自然放射線量に相当）

   多くの患者は臨床的に通常FDG PETを受けることになる

   60歳以上の参加者のみ包含

   偶発的所見：スキャンは診断検査として意図されていない

   臨床的に潜在的に有意な偶発的所見が疑われる場合、放射線科医に相談；参加者とGPは適宜通知される

   健康影響の可能性がある偶発的所見の通知を望まない参加者はスキャンされない

9. データ取り扱い / GDPR

   データは15年間保存；その後匿名化形式で「プライバシー」に移行

   データはGDPRおよびデンマークデータ保護規則に準拠してコード化保存、デンマークデータ保護庁に登録

   紙文書は処理完了後破棄（2027年12月までに計画）

   医療記録へのアクセスは署名済み同意後のみ発生、適格性評価、安全性、分析変数（診断、薬剤、関連検査、事前画像、認知検査）に使用

   監視当局は守秘義務下でデータにアクセス可能

10. 統計計画 10.1 一般

欠損と理由を含む記述統計

分析は非盲検

分析計画からの逸脱は出版物に文書化

10.2 画像分析（主要アウトカム）

[11C]PiB初期相：最初10分を「血管/灌流」画像として再構成；アウトカム = 小脳灰白質に対する局在的摂取；対照群に対するzスコア

[11C]PiB後期相：40-60分をアミロイドSUVr用に再構成；SUVr > 1.5の皮質体積を記録

[18F]FDG心臓IDIF：左室腔のVOI；プレボーラス/ボーラス比適用；最終心臓スキャンからの後期ポイント；人口ベース比による血漿変換

[18F]FDG脳：動的モデリング（二コンパートメント）；集約定数0.76；血漿グルコース含む

アウトカム：CMRglcおよびK1ベースグルコース輸送推定値

MRI：神経放射線科医がFazekasスコア、局在白質病変、その他の血管所見を評価

10.3 サンプルサイズ

探索的

各群n=20は約10%脱落、影響体積で約15%差、検出力90%、α5%、約14%変動を考慮

研究訪問を完了できない参加者は代替可能

11. 試験終了 / 中止

完了後90日以内に倫理委員会に通知

参加者はいつでも中止可能；中止は臨床ケアに影響しない

12. 管理手順

保険：デンマーク患者賠償法でカバー

財務/COI：研究者主導；研究者に金銭的利害なし

運営費は関係部門で負担

13. 出版

データは首都地域が所有

結果はアウトカムに関わらず査読付き雑誌に出版、バンクーバー著者ガイドラインに従う