阿尔茨海默病伴或不伴糖尿病患者的脑血流与糖转运——一项影像学初步研究 (PETTAU)

1. 概要 / 总结

   设计：比较性影像学研究。

   研究对象：60名参与者：

   A组：20名无2型糖尿病（T2D）的疑似阿尔茨海默病（AD）患者

   B组：20名疑似AD合并T2D的患者

   C组：20名年龄匹配的健康对照者

   程序：

   乙酰唑胺激发后动态[11C]PiB正电子发射断层扫描（PET）：早期阶段作为灌注/血管功能标志物；晚期阶段作为β-淀粉样蛋白负荷标志物。

   动态[18F]FDG PET伴心脏扫描和预注射方法：葡萄糖转运和脑葡萄糖代谢率（CMRglc）。

   磁共振成像（MRI）（若5年内无临床可接受的可用MRI）：评估白质病变（Fazekas评分）和血管标志物。

   神经心理学测试（若临床尚未进行）。

   主要终点：各影像学生物标志物异常区域的体积和重叠情况（考虑糖尿病状态）。

   次要终点：认知指数评分与生物标志物体积之间的相关性。

   时间线：首例受试者首次访视2025年9月；末例受试者末次访视2026年12月；试验结束2027年9月。

2. 背景与原理

   痴呆症患病率正在上升；阿尔茨海默病和血管性痴呆占大多数病例，常共存（"混合性痴呆"）。AD的特征是早期β-淀粉样蛋白沉积和后期神经退行性变，伴有特征性顶颞区代谢低下和灌注异常。T2D与认知障碍和痴呆风险增加相关，可能通过胰岛素信号受损和脑葡萄糖处理改变介导。

   一个关键方法学障碍是血脑屏障（BBB）葡萄糖转运的稳健且临床可行的量化。先前研究表明，脑葡萄糖转运对AD相关变化敏感，并可能对代谢干预有反应。传统的葡萄糖转运估计需要动脉插管和高时间分辨率。我们开发了一种非侵入性方法，使用图像衍生的输入函数结合心脏扫描和预注射策略（方法手稿准备中），可在同一FDG扫描中估计CMRglc和葡萄糖转运。

   对于血管储备，乙酰唑胺激发探测内皮介导的血管舒张。我们将使用早期[11C]PiB作为灌注替代指标（在先前研究中已针对FDG/灌注测量进行验证）。

   总体目标：绘制并比较疑似AD伴或不伴T2D患者与健康对照者的定量影像学生物标志物的区域范围和重叠情况。

3. 假设

   疑似AD患者在[11C]PiB PET上呈淀粉样蛋白阳性。

   除淀粉样蛋白负荷外，生物标志物在受试者内部显示大致相似的区域模式，但受累体积不同。

   葡萄糖转运障碍影响的皮层体积大于葡萄糖代谢障碍（CMRglc）。

   血管舒张期间的灌注显示受累体积大于葡萄糖代谢。

   白质病变负荷与受累区域共定位，并因糖尿病状态而异。

4. 目标与终点 4.1 主要目标

   绘制疑似AD的神经退行性PET生物标志物和血管MRI标志物，并比较各生物标志物区域受累的体积和重叠情况（考虑T2D）。

   4.2 次要目标

   将影像学生物标志物体积与认知表现相关联。

   4.3 主要终点

   以下各项的体积和重叠：

   FDG PET显示的葡萄糖转运降低

   FDG PET显示的CMRglc降低

   晚期[11C]PiB PET显示的淀粉样蛋白负荷增加（标准摄取值比（SUVr）> 1.5，皮层与小脑对比）

   早期[11C]PiB PET显示的血管舒张期间灌注降低

   白质病变（无 / 少量 / 融合；包括Fazekas评分）

   4.4 次要终点

   认知指数评分与上述异常体积之间的关联。

   4.5 探索性终点

   影像体积与代谢/临床指标（体重指数（BMI）、腰围、空腹血糖/胰岛素测量等）之间的关联。

5. 方法 5.1 设计

   比较性横断面影像学研究，预设组间比较（A组 vs B组 vs C组）。

   5.2 时间安排

   程序在2-3次研究访视中进行。

6. 试验人群 6.1 招募

   患者（A组、B组）：通过Herlev记忆诊所或转诊至临床脑FDG PET识别。卫生专业人员征求研究联系许可；提供书面信息。研究工作人员≥3天后联系患者进行筛选并提供信息会议。

   对照者（C组）：通过批准的广告招募（TrialTree、forskningnu.dk、当地媒体、海报、社交媒体），并采取防止标签/评论泄露的保护措施。

   6.2 纳入标准

   任何研究程序前签署书面知情同意书

   年龄60-90岁

   A组/B组：临床疑似AD

   B组：有记录的T2D

   C组：无重大躯体/精神疾病

   有能力并愿意遵守方案

   6.3 排除标准

   怀疑非AD痴呆

   与痴呆无关的重大脑部疾病

   影响灌注或葡萄糖代谢的药物（例如，GLP-1受体激动剂；B组允许使用二甲双胍/胰岛素）

   活动性癌症治疗

   酒精/药物滥用史

   严重幽闭恐惧症

   怀孕/哺乳期

   MRI禁忌症（金属碎片、起搏器、不兼容植入物等）

   对照者：重大心血管疾病或糖尿病（房颤可接受）

   6.4 知情同意

   同意是自愿的；允许随时退出，不影响临床护理。参与者有最多7天时间考虑参与，并可携带亲属/朋友参加信息会议。试验完成后，将告知参与者总体结果；个别结果将尊重"不知情权"处理。可能请求未来联系以进行后续试验。

   6.5 人口统计学和临床数据

   出生日期、性别、身高/体重/BMI、腰围、血压/脉搏、吸烟/饮酒史、药物清单、糖尿病史（如适用）、相关临床认知测试结果。

   6.7 生物样本库

   不创建研究生物样本库。

7. 研究程序 7.1 [18F]FDG PET

   访视约2小时；在适用情况下替代常规临床FDG PET。禁食4小时。建立静脉通路用于示踪剂注射。动态脑扫描（约55分钟），前后进行心脏扫描以获取非侵入性输入函数。总注射活度约200 MBq分次注射（预注射 + 主注射）。根据需要测量血浆葡萄糖。

   7.2 [11C]PiB PET + 乙酰唑胺

   访视约2小时。建立静脉通路。乙酰唑胺1 g溶于50 mL生理盐水，5分钟内输注。约10分钟后，进行动态脑[11C]PiB PET（约60分钟），活度100-500 MBq。

   7.3 MRI（如需要）

   若脑部MRI＜5年且临床可接受，无怀疑重大变化，则不重复MRI。否则进行约20分钟MRI，包括与血管标志物和白质病变相关的序列。不使用造影剂。

   7.4 神经心理学测试

   在安静环境中进行最多60分钟；注意力、记忆、学习、语言、处理速度测试。

8. 安全性、风险与不适

   长时间动态PET扫描可能使人疲劳；工作人员全程监测参与者。FDG、PiB和MRI的不良事件罕见且通常轻微。乙酰唑胺可能引起头痛、刺痛感、尿量增加或碳酸饮料味觉改变；严重事件非常罕见。

   辐射：FDG（约4.8 mSv）、PiB（约3.4 mSv）、CT（约3 mSv），总计约11.2 mSv（约＜丹麦3年背景辐射）。许多患者本应进行常规临床FDG PET。仅纳入≥60岁的参与者。

   偶然发现：扫描不旨在作为诊断检查。若怀疑有潜在临床意义的偶然发现，将咨询放射科医生；在相关情况下通知参与者和全科医生。不希望被告知有潜在健康影响的偶然发现的参与者将不被扫描。

9. 数据处理 / GDPR

   数据存储15年；之后以匿名形式转移至"隐私"。数据根据GDPR和丹麦数据保护规则编码存储，并在丹麦数据保护局注册。纸质文件在处理完成后销毁（计划于2027年12月前）。

   仅在签署同意书后访问医疗记录，用于资格评估、安全性和分析变量（诊断、药物、相关实验室检查、先前影像、认知测试）。监督机构可在保密义务下访问数据。

10. 统计计划 10.1 概述

描述性统计，包括缺失数据和原因。分析为非盲法。分析计划的偏差将在出版物中记录。

10.2 影像分析（关键结果）

[11C]PiB早期阶段：前10分钟重建为"血管/灌注"图像；结果 = 区域摄取相对于小脑灰质；与对照组的z分数。

[11C]PiB晚期阶段：40-60分钟重建用于淀粉样蛋白SUVr；记录SUVr > 1.5的皮层体积。

[18F]FDG心脏IDIF：左心室腔VOI；应用预注射/主注射比率；最后心脏扫描的晚期点；通过基于人群的比率进行血浆转换。

[18F]FDG脑部：动态建模（双室）；集总常数0.76；包括血浆葡萄糖。结果：CMRglc和基于K1的葡萄糖转运估计。

MRI：神经放射科医生评估Fazekas评分、区域白质病变和其他血管发现。

10.3 样本量

探索性。每组n=20）考虑约10%脱落率，预期受累体积差异约15%，功效90%，α 5%，变异约14%。无法完成研究访视的参与者可被替换。

11. 试验结束 / 中止

伦理委员会在完成后90天内通知。参与者可随时中止；中止不影响临床护理。

12. 行政程序

保险：根据丹麦患者保险法覆盖。财务/利益冲突：研究者发起；无研究者有经济利益。运营费用由参与部门承担。

13. 发表

数据归首都大区所有。无论结果如何，均将在同行评审期刊上发表，遵循温哥华作者指南。