Az agy véráramlása és cukorszállítása Alzheimer-kórban cukorbetegséggel és anélkül – Egy képalkotó vizsgálat (PETTAU)

1. Szinopszis / Összefoglaló

   Tervezés: Összehasonlító képalkotási tanulmány.

   Populáció: 60 résztvevő:

   A csoport: 20 Alzheimer-kór (AD) gyanús beteg 2-es típusú cukorbetegség (T2D) nélkül

   B csoport: 20 AD + T2D gyanús beteg

   C csoport: 20 egészséges, korban illesztett kontroll

   Eljárások:

   Dinamikus [11C]PiB pozitronemissziós tomográfia (PET) acetazolamid után: korai fázis perfúzió/érfunkció markerként; késői fázis β-amiloid terhelésként.

   Dinamikus [18F]FDG PET szívvizsgálatokkal és prebolus módszerrel: glükóz transzport és agyi glükóz metabolikus ráta (CMRglc).

   Mágnesesrezonancia-képalkotás (MRI) (ha nem áll rendelkezésre 5 éven belül és klinikailag elfogadható): fehérállományi elváltozások (Fazekas pontszám) és érrendszeri markerek értékelése.

   Neuropszichológiai tesztelés (ha nem áll már rendelkezésre klinikailag).

   Elsődleges végpont: A rendellenes régiók térfogata és átfedése a képalkotó biomarkerek között (cukorbetegségi állapot figyelembevételével).

   Másodlagos végpontok: A kognitív indexpontszám és a biomarkertérfogatok közötti korreláció.

   Idővonal: Első alany első látogatás 2025. szeptember; utolsó alany utolsó látogatás 2026. december; vizsgálat vége 2027. szeptember.

2. Háttér és indoklás

   A demencia prevalenciája növekszik; az Alzheimer-kór és a vaskuláris demencia alkotja az esetek többségét, gyakran együtt előfordulva ("vegyes demencia").
   Az AD-t a korai β-amiloid lerakódás és a későbbi neurodegeneráció jellemzi, jellegzetes parietotemporális régiókban hipometabolizmussal és perfúziós rendellenességekkel.
   A T2D kognitív zavarokkal és fokozott demencia kockázattal jár, potenciálisan sérült inzulinjelzés és megváltozott agyi glükóz feldolgozás révén.

   Kulcsfontosságú módszertani akadály a glükóz transzport robusztus, klinikailag kivitelezhető kvantifikálása volt a vér-agy gáton (BBB) keresztül.
   Korábbi munka azt sugallja, hogy a vér-agy glükóz transzport érzékeny az AD-hoz kapcsolódó változásokra, és reagálhat metabolikus beavatkozásokra.
   A hagyományos glükóz transzport becslés artériás kanülizációt és magas időbeli felbontást igényel.
   Kifejlesztettünk egy nem invazív megközelítést, amely képi inputfüggvényt használ szívvizsgálattal és prebolus stratégiával (módszer kézirat előkészületben), lehetővé téve a CMRglc és a glükóz transzport becslését ugyanabban az FDG ülésben.

   A vaskuláris rezerv esetében az acetazolamid terhelés az endotél-közvetítette vazodilatációt vizsgálja.
   A korai fázisú [11C]PiB-t használjuk perfúzió proxyként (korábbi tanulmányokban FDG/perfúziós mérések ellen validálva).

   Általános cél: Kvantitatív képalkotó biomarkerek regionális kiterjedésének és átfedésének feltérképezése és összehasonlítása gyanús AD-ban, T2D-val és anélkül, egészséges kontrollokkal szemben.

3. Hipotézisek

   A gyanús AD-s betegek amiloid-pozitívak [11C]PiB PET-en.

   Az amiloid terhelésen kívül a biomarkerek széles körben hasonló regionális mintázatot mutatnak az egyénekben, de az érintett térfogatban különböznek.

   A glükóz transzport károsodás nagyobb kortikális térfogatot érint, mint a glükóz metabolizmus károsodás (CMRglc).

   A vazodilatáció alatti perfúzió nagyobb érintett térfogatot mutat, mint a glükóz metabolizmus.

   A fehérállományi elváltozások terhelése ko-lokalizálódik az érintett régiókkal és cukorbetegségi állapot szerint különbözik.

4. Célok és végpontok 4.1 Elsődleges cél

   Neurodegeneratív PET biomarkerek és vaskuláris MRI markerek feltérképezése gyanús AD-ban, és a regionális érintettség térfogatának és átfedésének összehasonlítása a biomarkerek között (T2D figyelembevételével).

   4.2 Másodlagos célok

   A képalkotó biomarkertérfogatok összefüggése a kognitív teljesítménnyel.

   4.3 Elsődleges végpont

   A következők térfogata és átfedése:

   Csökkent glükóz transzport FDG PET-ből

   Csökkent CMRglc FDG PET-ből

   Növekedett amiloid terhelés késői [11C]PiB PET-ből (standard felvételi érték arány, (SUVR) > 1.5, kéreg vs cerebellum)

   Csökkent perfúzió vazodilatáció alatt korai [11C]PiB PET-ből

   Fehérállományi elváltozások (nincs / néhány / összefüggő; beleértve
   Fazekas pontozást)

   4.4 Másodlagos végpontok

   A kognitív indexpontszám és a fenti rendellenességek térfogata közötti asszociáció.

   4.5 Feltáró végpontok

   A képalkotó térfogatok és a metabolikus/klinikai mérések (testtömegindex (BMI), derékbőség, éhomi glükóz/inzulin mérések stb.) közötti asszociációk.

5. Módszerek 5.1 Tervezés

   Összehasonlító keresztmetszeti képalkotási tanulmány előre meghatározott csoport összehasonlításokkal (A vs B vs C).

   5.2 Ütemterv

   Az eljárások 2-3 vizsgálati látogatás alatt történnek.

6. Vizsgálati populáció 6.1 Toborzás

   Betegek (A, B): A Herlev memóriaklinikán vagy klinikai agyi FDG PET-re történő beutalásokon keresztül azonosítva.
   Egy egészségügyi szakember engedélyt kér kutatási kapcsolatfelvételhez; írásos tájékoztatást adnak.
   A kutatási személyzet ≥3 nappal később felveszi a kapcsolatot a beteggel a szűréshez és tájékoztató találkozó felkínálásához.

   Kontrollok (C): Toborzás jóváhagyott hirdetéseken keresztül (TrialTree, forskningnu.dk,
   helyi média, poszterek, közösségi média) címkézés/hozzászólás nyilvánosságra kerülésének megakadályozásával.

   6.2 Bevonási kritériumok

   Írásos informált beleegyezés bármely vizsgálati eljárás előtt

   60-90 éves kor

   A/B csoport: klinikailag gyanús AD

   B csoport: dokumentált T2D

   C csoport: nincs jelentős szomatikus/pszichiátriai betegség

   Képesség és hajlandóság a protokoll betartására

   6.3 Kizárási kritériumok

   Nem-AD demencia gyanúja

   Jelentős, a demenciától független agyi betegség

   Perfúziót vagy glükóz metabolizmust befolyásoló gyógyszer (pl. GLP-1 receptor agonisták; metformin/inzulin megengedett B csoportban)

   Aktív rákkezelés

   Alkohol/drog visszaélés előzmény

   Súlyos klausztrofóbia

   Terhesség/szoptatás

   MRI ellenjavallatok (fémdarabok, pacemaker, inkompatibilis implantátumok stb.)

   Kontrolloknál: jelentős szív-érrendszeri betegség vagy cukorbetegség (pitvarfibrilláció elfogadható)

   6.4 Informált beleegyezés

   A beleegyezés önkéntes; visszalépés bármikor megengedett, klinikai ellátásra nincs hatással.
   A résztvevőknek akár 7 napjuk van a részvétel megfontolására, és hozhatnak rokonokat/barátokat a tájékoztató találkozóra.
   A vizsgálat befejezése után a résztvevőket tájékoztatják az összesített eredményekről; az egyéni eredményeket a nemtudás jogának tiszteletben tartásával kezelik.
   Engedélyt kérhetnek a jövőbeli kapcsolatfelvételhez a követő vizsgálatokkal kapcsolatban.

   6.5 Demográfiai és klinikai adatok

   Születési dátum, nem, magasság/testsúly/BMI, derékbőség, vérnyomás/pulzus, dohányzás/alkohol előzmény, gyógyszerlista, cukorbetegség előzmény (ha alkalmazható), releváns klinikai kognitív teszteredmények.

   6.7 Biobank

   Nem készül kutatási biobank.

7. Vizsgálati eljárások 7.1 [18F]FDG PET

   Körülbelül 2 órás látogatás; helyettesíti a rutin klinikai FDG PET-et, ahol alkalmazható.
   4 órás éhgyomorra.
   Vénás hozzáférés nyomjelző injekcióhoz.
   Dinamikus agyi szkennelés (kb. 55 perc) szívvizsgálatokkal előtte és utána nem invazív inputfüggvényhez.
   Összes injektált aktivitás kb. 200 MBq osztva (prebolus + bolus).
   Plazma glükóz mérés, ha szükséges.

   7.2 [11C]PiB PET + acetazolamid

   Körülbelül 2 órás látogatás.
   Vénás hozzáférés.
   Acetazolamid 1 g 50 mL fiziológiás sóoldatban 5 perc alatt infundálva.
   Kb. 10 perc után, dinamikus agyi [11C]PiB PET (kb. 60 perc), aktivitás 100-500 MBq.

   7.3 MRI (ha szükséges)

   Ha az agyi MRI <5 éves és klinikailag elfogadható, és nincs gyanú jelentős változásra, az MRI-t nem ismétlik.
   Egyébként kb. 20 perces MRI, beleértve a vaskuláris markerekre és fehérállományi elváltozásokra vonatkozó szekvenciákat.
   Nincs kontrasztanyag.

   7.4 Neuropszichológiai tesztelés

   Legfeljebb 60 perc csendes környezetben; figyelem, memória, tanulás, nyelv, feldolgozási sebesség tesztek.

8. Biztonság, kockázatok és kellemetlenségek

   A hosszú dinamikus PET ülések fárasztóak lehetnek; a személyzet folyamatosan figyeli a résztvevőket.
   Az FDG, PiB és MRI mellékhatásai ritkák és jellemzően enyhéek.
   Az acetazolamid fejfájást, bizsergést, fokozott vizeletürítést vagy szénsavas italok megváltozott ízét okozhatja; súlyos események nagyon ritkák.

   Sugárzás: FDG (kb. 4,8 mSv), PiB (kb. 3,4 mSv), CT (kb. 3 mSv), összesen kb. 11,2 mSv (kb.
   <3 év háttérsugárzás Dániában).
   Sok beteg egyébként klinikailag rutin FDG PET-et kapna.
   Csak ≥60 éves résztvevők kerülnek bevonásra.

   Véletlen leletek: A szkennelések nem diagnosztikai vizsgálatok.
   Ha potenciálisan klinikailag jelentős véletlen lelet gyanúja merül fel, radiológust konzultálnak; a résztvevőt és háziorvost tájékoztatják, ahol releváns.
   A potenciális egészségügyi következményekkel járó véletlen leletekről nem kíván tájékozódni azokat a résztvevőket nem szkennelik.

9. Adatkezelés / GDPR

   Adatok 15 évig tárolva; ezután átkerülnek "Adatvédelembe" anonimizált formában.
   Adatok kódolva tárolva a GDPR és a dán adatvédelmi szabályoknak megfelelően, és bejegyezve a Dán Adatvédelmi Ügynökségnél.
   Papírdokumentumok megsemmisítve a feldolgozás befejezése után (2027. decemberre tervezve).

   Orvosi dokumentumokhoz való hozzáférés csak aláírt beleegyezés után történik, és alkalmassági értékeléshez, biztonság és elemzési változókhoz használatos (diagnózisok, gyógyszerek, releváns laborok, korábbi képalkotás, kognitív tesztek).
   A felügyeleti hatóságok adatokhoz férhetnek hozzá titoktartási kötelezettség mellett.

10. Statisztikai terv 10.1 Általános

Leíró statisztika, beleértve a hiányosságokat és okokat.
Az elemzések nem vakon történnek.
Az elemzési tervtől való eltérések dokumentálva lesznek a publikációkban.

10.2 Képanalízis (kulcsfontosságú eredmények)

[11C]PiB korai fázis: első 10 perc rekonstruálva "vaskuláris/perfúziós" képként; eredmény = regionális felvétel a cerebelláris szürkeállományhoz viszonyítva; z-pontszámok kontrollokkal szemben.

[11C]PiB késői fázis: 40-60 perc rekonstruálva amiloid SUVr-hez; kortikális térfogat SUVr > 1,5 értékkel rögzítve.

[18F]FDG szív IDIF: VOI LV üregben; prebolus/bolus arány alkalmazva; késői pont az utolsó szívvizsgálatból; plazma konverzió populáció-alapú arányon keresztül.

[18F]FDG agy: dinamikus modellezés (két kompartment); lumped constant 0,76; plazma glükóz benne.
Eredmények: CMRglc és K1-alapú glükóz transzport becslés.

MRI: neuroradiológus pontozza Fazekas pontszámot, regionális fehérállományi elváltozásokat és egyéb vaskuláris leleteket.

10.3 Mintanagyság

Feltáró.
n=20 csoportonként) kb. 10% kiesést, várható kb. 15% különbséget az érintett térfogatokban, 90% teljesítményt, 5% alfa és kb. 14% variációt számol.
A vizsgálati látogatásokat nem tudó befejezni résztvevők helyettesíthetők.

11. Vizsgálat vége / Megszakítás

Etikai Bizottság tájékoztatva 90 napon belül a befejezés után.
A résztvevők bármikor megszakíthatják; a megszakítás nincs hatással a klinikai ellátásra.

12. Adminisztratív eljárások

Biztosítás: Fedezve a dán betegbiztosítási törvény alatt.
Pénzügyek/érdekellentét: Kutató kezdeményezte; egyik kutató sem rendelkezik pénzügyi érdekeltséggel.
Működési költségeket a részt vevő osztályok fedezik.

13. Publikáció

Adatok a Region Hovedstaden tulajdonában.
Az eredmények publikálva lesznek eredménytől függetlenül folyóiratokban, Vancouver szerzői irányelveket követve.