Průtok krve mozkem a transport cukru u Alzheimerovy choroby s diabetem a bez diabetu - pilotní zobrazovací studie (PETTAU)

1. Synopse / Shrnutí

   Design: Srovnávací zobrazovací studie.

   Populace: 60 účastníků:

   Skupina A: 20 pacientů s podezřením na Alzheimerovu chorobu (AD) bez diabetu 2. typu (T2D)

   Skupina B: 20 pacientů s podezřením na AD + T2D

   Skupina C: 20 zdravých kontrolních osob srovnatelného věku

   Procedury:

   Dynamická [11C]PiB pozitronová emisní tomografie (PET) po acetazolamidu: časná fáze jako marker perfuze/cévní funkce; pozdní fáze jako zátěž β-amyloidu.

   Dynamická [18F]FDG PET se skeny srdce a metodou prebolusu: transport glukózy a mozkový metabolický obrat glukózy (CMRglc).

   Magnetická rezonance (MRI) (pokud není dostupná do 5 let a klinicky přijatelná): hodnocení lézí bílé hmoty (skóre Fazekas) a vaskulárních markerů.

   Neuropsychologické testování (pokud již není klinicky dostupné).

   Primární cílová proměnná: Objem a překryv abnormálních oblastí napříč zobrazovacími biomarkery (s přihlédnutím k diabetickému stavu).

   Sekundární cílové proměnné: Korelace mezi skóre kognitivního indexu a objemy biomarkerů.

   Časový harmonogram: První návštěva prvního subjektu září 2025; poslední návštěva posledního subjektu prosinec 2026; konec studie září 2027.

2. Pozadí a zdůvodnění

   Prevalence demence roste; Alzheimerova choroba a vaskulární demence tvoří většinu případů, často koexistují („smíšená demence“). AD je charakterizována časnou depozicí β-amyloidu a pozdější neurodegenerací, s hypometabolismem a perfuzními abnormalitami v charakteristických parietotemporálních oblastech. T2D je spojena s kognitivním poškozením a zvýšeným rizikem demence, potenciálně prostřednictvím narušené inzulinové signalizace a změněného zpracování glukózy v mozku.

   Klíčovou metodologickou překážkou bylo robustní, klinicky proveditelné kvantifikování transportu glukózy přes hematoencefalickou bariéru (HEB). Předchozí práce naznačují, že transport glukózy krev-mozek je citlivý na změny související s AD a může reagovat na metabolické intervence. Konvenční odhad transportu glukózy vyžaduje arteriální kanylace a vysoké časové rozlišení. Vyvinuli jsme neinvazivní přístup využívající vstupní funkci odvozenou ze snímků se skenováním srdce a strategii prebolusu (metodický rukopis v přípravě), umožňující odhad CMRglc a transportu glukózy ve stejné FDG seanci.

   Pro vaskulární rezervu, acetazolamidový test zkoumá endoteliálně zprostředkovanou vazodilataci. Použijeme časnou fázi [11C]PiB jako proxy pro perfuzi (ověřeno proti FDG/perfuzním měřením v předchozích studiích).

   Celkový cíl: Mapovat a porovnat regionální rozsah a překryv kvantitativních zobrazovacích biomarkerů u podezření na AD s a bez T2D versus zdravé kontroly.

3. Hypotézy

   Pacienti s podezřením na AD jsou amyloid-pozitivní na [11C]PiB PET.

   Kromě zátěže amyloidem vykazují biomarkery široce podobné regionální vzorce uvnitř subjektů, ale liší se v postiženém objemu.

   Porucha transportu glukózy postihuje větší kortikální objem než porucha metabolismu glukózy (CMRglc).

   Perfuze během vazodilatace ukazuje větší postižený objem než metabolismus glukózy.

   Zátěž lézemi bílé hmoty je společná s postiženými oblastmi a liší se podle diabetického stavu.

4. Cíle a cílové proměnné 4.1 Primární cíl

   Mapovat neurodegenerativní PET biomarkery a vaskulární MRI markery u podezření na AD a porovnat objem a překryv regionálního postižení napříč biomarkery (s přihlédnutím k T2D).

   4.2 Sekundární cíle

   Vztáhnout objemy zobrazovacích biomarkerů ke kognitivnímu výkonu.

   4.3 Primární cílová proměnná

   Objem a překryv:

   Sniženého transportu glukózy z FDG PET

   Sniženého CMRglc z FDG PET

   Zvýšené zátěže amyloidem z pozdní [11C]PiB PET (standardizovaný poměr příjmu (SUVR) > 1,5, kůra versus mozeček)

   Snižené perfuze během vazodilatace z časné [11C]PiB PET

   Lézí bílé hmoty (žádné / některé / splývající; vč. Fazekasova skórování)

   4.4 Sekundární cílové proměnné

   Asociace mezi skóre kognitivního indexu a objemy výše uvedených abnormalit.

   4.5 Průzkumné cílové proměnné

   Asociace mezi zobrazovacími objemy a metabolickými/klinickými měřeními (index tělesné hmotnosti (BMI), pas, měření hladiny glukózy/inzulínu nalačno, atd.).

5. Metody 5.1 Design

   Srovnávací průřezová zobrazovací studie s předem stanovenými skupinovými srovnáními (A vs B vs C).

   5.2 Harmonogram

   Procedury jsou prováděny během 2-3 studijních návštěv.

6. Studijní populace 6.1 Rekrutace

   Pacienti (A, B): Identifikováni přes paměťovou kliniku v Herlevu nebo doporučení na klinickou FDG PET mozku. Zdravotnický pracovník požádá o souhlas pro výzkumný kontakt; je poskytnut písemný informační materiál. Výzkumný personál kontaktuje pacienta ≥3 dny později k screeningu a nabídne informační schůzku.

   Kontroly (C): Rekrutace prostřednictvím schválených inzerátů (TrialTree, forskningnu.dk, místní média, plakáty, sociální média) s ochranou proti zveřejnění označení/komentářů.

   6.2 Kritéria zařazení

   Písemný informovaný souhlas před jakýmikoli studijními procedurami

   Věk 60-90 let

   Skupina A/B: klinicky podezření na AD

   Skupina B: dokumentovaný T2D

   Skupina C: žádné významné somatické/psychiatrické onemocnění

   Schopnost a ochota dodržovat protokol

   6.3 Kritéria vyloučení

   Podezření na ne-AD demenci

   Významné onemocnění mozku nesouvisející s demencí

   Medikace ovlivňující perfuzi nebo metabolismus glukózy (např., agonisté receptorů GLP-1; metformin/inzulin povolen ve Skupině B)

   Aktivní léčba rakoviny

   Anamnéza zneužívání alkoholu/drog

   Těžká klaustrofobie

   Těhotenství/kojící

   Kontraindikace MRI (kovové fragmenty, kardiostimulátor, nekompatibilní implantáty, atd.)

   Pro kontroly: významné kardiovaskulární onemocnění nebo diabetes (fibrilace síní přijatelná)

   6.4 Informovaný souhlas

   Souhlas je dobrovolný; odhlášení je možné kdykoli bez důsledků pro klinickou péči. Účastníkům je nabídnuto až 7 dní na zvážení účasti a mohou přivést příbuzného/přítele na informační schůzku. Po dokončení studie budou účastníci informováni o celkových výsledcích; individuální výsledky budou řešeny s respektem k právu nevědět. Může být požádáno o povolení pro budoucí kontakt ohledně navazujících studií.

   6.5 Demografie a klinická data

   Datum narození, pohlaví, výška/váha/BMI, pas, krevní tlak/puls, anamnéza kouření/alkoholu, seznam medikace, anamnéza diabetu (pokud je relevantní), relevantní klinické výsledky kognitivních testů.

   6.7 Biobanka

   Výzkumná biobanka není vytvářena.

7. Studijní procedury 7.1 [18F]FDG PET

   Návštěva ~2 hodiny; nahrazuje rutinní klinickou FDG PET, pokud je to vhodné. 4hodinový půst. Venózní přístup pro injekci značky. Dynamický sken mozku (~55 min) se skeny srdce před a po pro neinvazivní vstupní funkci. Celková vstříknutá aktivita ~200 MBq rozdělená (prebolus + bolus). Plazmatická glukóza měřena v případě potřeby.

   7.2 [11C]PiB PET + acetazolamid

   Návštěva ~2 hodiny. Venózní přístup. Acetazolamid 1 g v 50 ml fyziologického roztoku infuzován po dobu 5 min. Po ~10 min, dynamická [11C]PiB PET mozku (~60 min), aktivita 100-500 MBq.

   7.3 MRI (pokud je potřeba)

   Pokud je MRI mozku stará <5 let a klinicky přijatelná bez podezření na významnou změnu, MRI se neopakuje. Jinak ~20 min MRI včetně sekvencí relevantních pro vaskulární markery a léze bílé hmoty. Bez kontrastu.

   7.4 Neuropsychologické testování

   Až 60 min v klidném prostředí; testy pozornosti, paměti, učení, jazyka, rychlosti zpracování.

8. Bezpečnost, rizika a nepohodlí

   Dlouhé dynamické PET seance mohou být únavné; personál účastníky po celou dobu monitoruje. Nežádoucí účinky z FDG, PiB a MRI jsou vzácné a typicky mírné. Acetazolamid může způsobit bolest hlavy, mravenčení, zvýšenou diurézu nebo změněnou chuť sycených nápojů; závažné události jsou velmi vzácné.

   Ozařování: FDG (~4,8 mSv), PiB (~3,4 mSv), CT (~3 mSv), celkem ~11,2 mSv (přibližně <3 roky přirozeného pozadí v Dánsku). Mnoho pacientů by jinak mělo rutinní klinickou FDG PET. Jsou zařazeni pouze účastníci ≥60 let.

   Náhodné nálezy: Skeny nejsou určeny jako diagnostická vyšetření. Pokud je podezření na potenciálně klinicky významné náhodné nálezy, bude konzultován radiolog; účastník a praktický lékař budou informováni, pokud je to relevantní. Účastníci, kteří si nepřejí být informováni o náhodných nálezech s potenciálními zdravotními důsledky, nebudou skenováni.

9. Zpracování dat / GDPR

   Data uchována po dobu 15 let; poté převedena do „Soukromí“ v anonymizované formě. Data uložena kódovaně v souladu s GDPR a dánskými pravidly ochrany dat a registrována u Dánské agentury pro ochranu dat. Papírové dokumenty zničeny po dokončení zpracování (plánováno do prosince 2027).

   Přístup k lékařským záznamům probíhá pouze po podepsaném souhlasu a je používán pro hodnocení způsobilosti, bezpečnost a analytické proměnné (diagnózy, medikace, relevantní laboratoře, předchozí zobrazování, kognitivní testy). Monitorovací orgány mohou přistupovat k datům za povinnosti mlčenlivosti.

10. Statistický plán 10.1 Obecné

Deskriptivní statistika včetně chybějících dat a důvodů. Analýzy jsou nezaslepené. Odchylky od analytického plánu budou dokumentovány v publikacích.

10.2 Obrazové analýzy (klíčové výstupy)

[11C]PiB časná fáze: prvních 10 min rekonstruováno jako „vaskulární/perfuzní“ obraz; výsledek = regionální příjem relativně k šedé hmotě mozečku; z-skóre vs kontroly.

[11C]PiB pozdní fáze: 40-60 min rekonstruováno pro amyloid SUVr; kortikální objem s SUVr > 1,5 zaznamenán.

[18F]FDG srdce IDIF: VOI v dutině LK; aplikován poměr prebolus/bolus; pozdní bod z posledního skenu srdce; převod plazmy prostřednictvím populačního poměru.

[18F]FDG mozek: dynamické modelování (dvoukompartmentové); konstantní faktor 0,76; plazmatická glukóza zahrnuta. Výsledky: CMRglc a odhad transportu glukózy založený na K1.

MRI: neuroradiolog hodnotí Fazekasovo skóre, regionální léze bílé hmoty a další vaskulární nálezy.

10.3 Velikost vzorku

Průzkumná. n=20 na skupinu) zohledňuje ~10% odpadu, očekávané ~15% rozdíly v postižených objemech, síla 90%, alfa 5% a ~14% variace. Účastníci neschopní dokončit studijní návštěvy mohou být nahrazeni.

11. Konec studie / Ukončení

Etická komise informována do 90 dnů po dokončení. Účastníci mohou kdykoli ukončit; ukončení neovlivňuje klinickou péči.

12. Administrativní procedury

Pojištění: Kryto podle dánského zákona o pojištění pacientů. Finance/COI: Iniciováno výzkumníkem; žádný výzkumník nemá finanční podíl. Provozní náklady hrazeny zapojenými odděleními.

13. Publikace

Data vlastněna Region Hovedstaden. Výsledky budou publikovány bez ohledu na výsledek v recenzovaných časopisech, podle Vancouverských autorství pravidel.