Débit Sanguin Cérébral et Transport du Glucose dans la Maladie d'Alzheimer Avec et Sans Diabète - Une Étude Pilote d'Imagerie (PETTAU)

1. Synopsis / Résumé

   Conception : Étude d'imagerie comparative.

   Population : 60 participants :

   Groupe A : 20 patients avec une suspicion de maladie d'Alzheimer (MA) sans diabète de type 2 (DT2)

   Groupe B : 20 patients avec une suspicion de MA + DT2

   Groupe C : 20 témoins sains appariés par âge

   Procédures :

   Tomographie par émission de positons (TEP) dynamique au [11C]PiB après acétazolamide : phase précoce comme marqueur de perfusion/fonction vasculaire ; phase tardive comme charge en β-amyloïde.

   TEP dynamique au [18F]FDG avec scans cardiaques et méthode prébolus : transport du glucose et taux métabolique cérébral du glucose (TMCglc).

   Imagerie par résonance magnétique (IRM) (si non disponible dans les 5 ans et cliniquement acceptable) : évaluation des lésions de la substance blanche (score de Fazekas) et marqueurs vasculaires.

   Tests neuropsychologiques (si non déjà disponibles cliniquement).

   Critère d'évaluation principal : Volume et chevauchement des régions anormales à travers les biomarqueurs d'imagerie (en tenant compte du statut diabétique).

   Critères d'évaluation secondaires : Corrélation entre le score de l'indice cognitif et les volumes des biomarqueurs.

   Calendrier : Première visite du premier sujet sept 2025 ; dernière visite du dernier sujet déc 2026 ; fin de l'essai sept 2027.

2. Contexte et Justification

   La prévalence de la démence augmente ; la maladie d'Alzheimer et la démence vasculaire représentent la majorité des cas, coexistant souvent (« démence mixte »). La MA est caractérisée par un dépôt précoce de β-amyloïde et une neurodégénérescence ultérieure, avec une hypométabolisme et des anomalies de perfusion dans les régions pariétotemporales caractéristiques. Le DT2 est associé à une altération cognitive et à un risque accru de démence, potentiellement via une altération de la signalisation de l'insuline et une modification du métabolisme cérébral du glucose.

   Un obstacle méthodologique majeur a été la quantification robuste et cliniquement faisable du transport du glucose à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Des travaux antérieurs suggèrent que le transport sanguin-cérébral du glucose est sensible aux changements liés à la MA et pourrait répondre aux interventions métaboliques. L'estimation conventionnelle du transport du glucose nécessite un cathétérisme artériel et une haute résolution temporelle. Nous avons développé une approche non invasive utilisant une fonction d'entrée dérivée de l'image avec scan cardiaque et une stratégie prébolus (manuscrit de méthode en préparation), permettant l'estimation du TMCglc et du transport du glucose dans la même session FDG.

   Pour la réserve vasculaire, le test à l'acétazolamide sonde la vasodilatation médiée par l'endothélium. Nous utiliserons la phase précoce du [11C]PiB comme proxy de perfusion (validé contre les mesures de perfusion/FDG dans des études antérieures).

   Objectif général : Cartographier et comparer l'étendue régionale et le chevauchement des biomarqueurs d'imagerie quantitative dans la MA suspectée avec et sans DT2 par rapport aux témoins sains.

3. Hypothèses

   Les patients avec suspicion de MA sont amyloïde-positifs à la TEP au [11C]PiB.

   Outre la charge amyloïde, les biomarqueurs montrent des schémas régionaux globalement similaires au sein des sujets, mais diffèrent en volume affecté.

   L'altération du transport du glucose affecte un volume cortical plus important que l'altération du métabolisme du glucose (TMCglc).

   La perfusion pendant la vasodilatation montre un volume affecté plus important que le métabolisme du glucose.

   La charge en lésions de la substance blanche co-localise avec les régions affectées et diffère selon le statut diabétique.

4. Objectifs et Critères d'Évaluation 4.1 Objectif principal

   Cartographier les biomarqueurs TEP neurodégénératifs et les marqueurs IRM vasculaires dans la MA suspectée et comparer le volume et le chevauchement de l'implication régionale à travers les biomarqueurs (en tenant compte du DT2).

   4.2 Objectifs secondaires

   Relier les volumes des biomarqueurs d'imagerie aux performances cognitives.

   4.3 Critère d'évaluation principal

   Volume et chevauchement de :

   Transport réduit du glucose de la TEP FDG

   TMCglc réduit de la TEP FDG

   Charge amyloïde augmentée de la TEP tardive au [11C]PiB (rapport de valeur de fixation standardisée (SUVr) > 1,5, cortex vs cervelet)

   Perfusion réduite pendant la vasodilatation de la TEP précoce au [11C]PiB

   Lésions de la substance blanche (aucune / quelques-unes / confluentes ; incl. score de Fazekas)

   4.4 Critères d'évaluation secondaires

   Association entre le score de l'indice cognitif et les volumes des anomalies ci-dessus.

   4.5 Critères d'évaluation exploratoires

   Associations entre les volumes d'imagerie et les mesures métaboliques/cliniques (indice de masse corporelle (IMC), tour de taille, mesures de glucose/insuline à jeun, etc.).

5. Méthodes 5.1 Conception

   Étude d'imagerie transversale comparative avec des comparaisons de groupes prédéfinies (A vs B vs C).

   5.2 Calendrier

   Les procédures sont menées sur 2-3 visites d'étude.

6. Population de l'Essai 6.1 Recrutement

   Patients (A, B) : Identifiés via la clinique de la mémoire à Herlev ou les références pour TEP cérébrale FDG clinique. Un professionnel de santé demande la permission pour un contact de recherche ; des informations écrites sont fournies. Le personnel de recherche contacte le patient ≥3 jours plus tard pour un dépistage et propose une réunion d'information.

   Témoins (C) : Recrutement via des annonces approuvées (TrialTree, forskningnu.dk, médias locaux, affiches, réseaux sociaux) avec des garde-fous contre la divulgation par étiquetage/commentaires.

   6.2 Critères d'inclusion

   Consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude

   Âge 60-90 ans

   Groupe A/B : suspicion clinique de MA

   Groupe B : DT2 documenté

   Groupe C : pas de maladie somatique/psychiatrique significative

   Capacité et volonté de se conformer au protocole

   6.3 Critères d'exclusion

   Suspicion de démence non-MA

   Maladie cérébrale significative non liée à la démence

   Médicament affectant la perfusion ou le métabolisme du glucose (p. ex., agonistes des récepteurs GLP-1 ; metformine/insuline autorisés dans le Groupe B)

   Traitement actif contre le cancer

   Antécédents d'abus d'alcool/drogues

   Claustrophobie sévère

   Grossesse/allaitement

   Contre-indications à l'IRM (fragments métalliques, pacemaker, implants incompatibles, etc.)

   Pour les témoins : maladie cardiovasculaire significative ou diabète (fibrillation auriculaire acceptable)

   6.4 Consentement éclairé

   Le consentement est volontaire ; le retrait est autorisé à tout moment sans conséquence pour les soins cliniques. Les participants ont jusqu'à 7 jours pour envisager la participation et peuvent amener un proche/ami à la réunion d'information. Après la fin de l'essai, les participants seront informés des résultats globaux ; les résultats individuels seront traités dans le respect du droit de ne pas savoir. Une permission peut être demandée pour un contact futur concernant des essais de suivi.

   6.5 Démographie et données cliniques

   Date de naissance, sexe, taille/poids/IMC, tour de taille, tension artérielle/pouls, antécédents tabagiques/alcool, liste de médicaments, antécédents diabétiques (le cas échéant), résultats pertinents de tests cognitifs cliniques.

   6.7 Biobanque

   Aucune biobanque de recherche n'est créée.

7. Procédures de l'Étude 7.1 TEP [18F]FDG

   Visite ~2 heures ; remplace la TEP FDG clinique de routine le cas échéant. Jeûne de 4 heures. Accès veineux pour injection du traceur. Scan cérébral dynamique (~55 min) avec scans cardiaques avant et après pour fonction d'entrée non invasive. Activité totale injectée ~200 MBq divisée (prébolus + bolus). Glycémie plasmatique mesurée si nécessaire.

   7.2 TEP [11C]PiB + acétazolamide

   Visite ~2 heures. Accès veineux. Acétazolamide 1 g dans 50 mL de sérum physiologique perfusé sur 5 min. Après ~10 min, TEP cérébrale dynamique au [11C]PiB (~60 min), activité 100-500 MBq.

   7.3 IRM (si nécessaire)

   Si l'IRM cérébrale a <5 ans et est cliniquement acceptable sans changement majeur suspecté, l'IRM n'est pas répétée. Sinon ~20 min d'IRM incluant des séquences pertinentes pour les marqueurs vasculaires et les lésions de la substance blanche. Pas de contraste.

   7.4 Tests neuropsychologiques

   Jusqu'à 60 min dans un cadre calme ; tests d'attention, mémoire, apprentissage, langage, vitesse de traitement.

8. Sécurité, Risques et Inconfort

   Les longues sessions de TEP dynamique peuvent être fatigantes ; le personnel surveille les participants tout au long. Les événements indésirables liés au FDG, PiB et IRM sont rares et généralement bénins. L'acétazolamide peut causer maux de tête, picotements, diurèse accrue, ou altération du goût des boissons gazeuses ; les événements graves sont très rares.

   Rayonnement : FDG (~4,8 mSv), PiB (~3,4 mSv), CT (~3 mSv), total ~11,2 mSv (environ <3 ans de rayonnement de fond au Danemark). Beaucoup de patients auraient autrement une TEP FDG de routine cliniquement. Seuls les participants ≥60 ans sont inclus.

   Découvertes fortuites : Les scans ne sont pas destinés à des examens diagnostiques. Si des découvertes fortuites potentiellement cliniquement significatives sont suspectées, un radiologue sera consulté ; le participant et le médecin traitant seront informés le cas échéant. Les participants qui ne souhaitent pas être informés de découvertes fortuites avec implications potentielles pour la santé ne seront pas scannés.

9. Traitement des Données / RGPD

   Données stockées pendant 15 ans ; ensuite transférées à « Confidentialité » sous forme anonymisée. Données stockées codées conformément au RGPD et aux règles danoises de protection des données et enregistrées auprès de l'Agence danoise de protection des données. Documents papier détruits après achèvement du traitement (prévu d'ici déc 2027).

   L'accès aux dossiers médicaux n'a lieu qu'après consentement signé et est utilisé pour l'évaluation d'éligibilité, la sécurité et les variables d'analyse (diagnostics, médicaments, tests de laboratoire pertinents, imagerie antérieure, tests cognitifs). Les autorités de surveillance peuvent accéder aux données sous obligations de confidentialité.

10. Plan Statistique 10.1 Général

Statistiques descriptives incluant les manquants et les raisons. Les analyses ne sont pas en aveugle. Les écarts par rapport au plan d'analyse seront documentés dans les publications.

10.2 Analyses d'image (résultats clés)

[11C]PiB phase précoce : premières 10 min reconstruites comme image « vasculaire/perfusion » ; résultat = fixation régionale relative à la matière grise cérébelleuse ; scores z vs témoins.

[11C]PiB phase tardive : 40-60 min reconstruites pour SUVr amyloïde ; volume cortical avec SUVr > 1,5 enregistré.

[18F]FDG IDIF cardiaque : VOI dans la cavité LV ; ratio prébolus/bolus appliqué ; point tardif du dernier scan cardiaque ; conversion plasmatique via ratio basé sur la population.

[18F]FDG cerveau : modélisation dynamique (deux compartiments) ; constante globale 0,76 ; glycémie plasmatique incluse. Résultats : TMCglc et estimation du transport du glucose basée sur K1.

IRM : un neuroradiologue évalue le score de Fazekas, les lésions régionales de la substance blanche et d'autres découvertes vasculaires.

10.3 Taille d'échantillon

Exploratoire. n=20 par groupe) tient compte de ~10% d'abandon, différences attendues de ~15% dans les volumes affectés, puissance 90%, alpha 5%, et variation de ~14%. Les participants incapables de terminer les visites d'étude peuvent être remplacés.

11. Fin de l'Essai / Interruption

Comité d'éthique informé dans les 90 jours suivant l'achèvement. Les participants peuvent interrompre à tout moment ; l'interruption n'affecte pas les soins cliniques.

12. Procédures Administratives

Assurance : Couverte par la loi danoise sur l'assurance des patients. Finances/COI : Initié par l'investigateur ; aucun investigateur n'a d'intérêt financier. Les frais de fonctionnement couverts par les départements impliqués.

13. Publication

Les données appartiennent à la Région Hovedstaden. Les résultats seront publiés quel que soit le résultat dans des revues à comité de lecture, suivant les directives de paternité de Vancouver.