Flujo Sanguíneo Cerebral y Transporte de Glucosa en la Enfermedad de Alzheimer Con y Sin Diabetes - Un Estudio Piloto de Imágenes (PETTAU)

1. Sinopsis / Resumen

   Diseño: Estudio de imagen comparativo.

   Población: 60 participantes:

   Grupo A: 20 pacientes con sospecha de enfermedad de Alzheimer (EA) sin diabetes tipo 2 (DT2)

   Grupo B: 20 pacientes con sospecha de EA + DT2

   Grupo C: 20 controles sanos emparejados por edad

   Procedimientos:

   Tomografía por emisión de positrones (PET) dinámica con [11C]PiB tras acetazolamida: fase temprana como marcador de perfusión/función vascular; fase tardía como carga de β-amiloide.

   PET dinámico con [18F]FDG con escaneos cardíacos y método de pre-bolo: transporte de glucosa y tasa metabólica cerebral de glucosa (TMCg).

   Imagen por resonancia magnética (IRM) (si no está disponible dentro de los 5 años y es clínicamente aceptable): evaluación de lesiones de la sustancia blanca (puntuación de Fazekas) y marcadores vasculares.

   Pruebas neuropsicológicas (si no están ya disponibles clínicamente).

   Variable principal: Volumen y superposición de regiones anormales en los biomarcadores de imagen (considerando el estado de diabetes).

   Variables secundarias: Correlación entre la puntuación del índice cognitivo y los volúmenes de biomarcadores.

   Cronograma: Primera visita del primer sujeto sep 2025; última visita del último sujeto dic 2026; fin del ensayo sep 2027.

2. Antecedentes y justificación

   La prevalencia de la demencia está aumentando; la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular representan la mayoría de los casos, a menudo coexistiendo ("demencia mixta"). La EA se caracteriza por una deposición temprana de β-amiloide y neurodegeneración posterior, con hipometabolismo y anomalías de perfusión en regiones parietotemporales características. La DT2 se asocia con deterioro cognitivo y mayor riesgo de demencia, potencialmente a través de una señalización de insulina alterada y un manejo alterado de la glucosa cerebral.

   Una barrera metodológica clave ha sido la cuantificación robusta y clínicamente factible del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica (BHE). Trabajos previos sugieren que el transporte de glucosa sangre-cerebro es sensible a los cambios relacionados con la EA y puede responder a intervenciones metabólicas. La estimación convencional del transporte de glucosa requiere canulación arterial y alta resolución temporal. Hemos desarrollado un enfoque no invasivo utilizando una función de entrada derivada de imágenes con escaneo cardíaco y una estrategia de pre-bolo (manuscrito del método en preparación), permitiendo la estimación de la TMCg y el transporte de glucosa en la misma sesión de FDG.

   Para la reserva vascular, el desafío con acetazolamida explora la vasodilatación mediada por endotelio. Utilizaremos la fase temprana de [11C]PiB como un proxy de perfusión (validado frente a medidas de perfusión/FDG en estudios previos).

   Objetivo general: Mapear y comparar la extensión regional y la superposición de biomarcadores cuantitativos de imagen en sospecha de EA con y sin DT2 frente a controles sanos.

3. Hipótesis

   Los pacientes con sospecha de EA son amiloide-positivos en PET con [11C]PiB.

   Aparte de la carga amiloide, los biomarcadores muestran patrones regionales ampliamente similares dentro de los sujetos, pero difieren en el volumen afectado.

   El deterioro del transporte de glucosa afecta a un volumen cortical mayor que el deterioro del metabolismo de la glucosa (TMCg).

   La perfusión durante la vasodilatación muestra un volumen afectado mayor que el metabolismo de la glucosa.

   La carga de lesiones de la sustancia blanca se co-localiza con las regiones afectadas y difiere según el estado de diabetes.

4. Objetivos y variables 4.1 Objetivo principal

   Mapear biomarcadores PET neurodegenerativos y marcadores vasculares de IRM en sospecha de EA y comparar el volumen y la superposición de la afectación regional entre biomarcadores (teniendo en cuenta la DT2).

   4.2 Objetivos secundarios

   Relacionar los volúmenes de biomarcadores de imagen con el rendimiento cognitivo.

   4.3 Variable principal

   Volumen y superposición de:

   Transporte de glucosa reducido de PET con FDG

   TMCg reducida de PET con FDG

   Carga de amiloide aumentada de PET tardío con [11C]PiB (relación de captación estandarizada, (SUVR) > 1.5, corteza vs cerebelo)

   Perfusión reducida durante la vasodilatación de PET temprano con [11C]PiB

   Lesiones de la sustancia blanca (ninguna / algunas / confluentes; incl. puntuación de Fazekas)

   4.4 Variables secundarias

   Asociación entre la puntuación del índice cognitivo y los volúmenes de las anomalías anteriores.

   4.5 Variables exploratorias

   Asociaciones entre los volúmenes de imagen y las medidas metabólicas/clínicas (índice de masa corporal (IMC), cintura, medidas de glucosa/insulina en ayunas, etc.).

5. Métodos 5.1 Diseño

   Estudio transversal comparativo de imagen con comparaciones de grupos preespecificadas (A vs B vs C).

   5.2 Calendario

   Los procedimientos se realizan en 2-3 visitas de estudio.

6. Población del ensayo 6.1 Reclutamiento

   Pacientes (A, B): Identificados a través de la clínica de memoria de Herlev o derivaciones a PET cerebral clínico con FDG. Un profesional sanitario solicita permiso para contacto de investigación; se proporciona información por escrito. El personal de investigación contacta al paciente ≥3 días después para realizar cribado y ofrecer una reunión informativa.

   Controles (C): Reclutamiento mediante anuncios aprobados (TrialTree, forskningnu.dk, medios locales, carteles, redes sociales) con salvaguardias contra la divulgación de etiquetas/comentarios.

   6.2 Criterios de inclusión

   Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio

   Edad 60-90 años

   Grupo A/B: sospecha clínica de EA

   Grupo B: DT2 documentada

   Grupo C: sin enfermedad somática/psiquiátrica significativa

   Capacidad y voluntad de cumplir con el protocolo

   6.3 Criterios de exclusión

   Sospecha de demencia no-AD

   Enfermedad cerebral significativa no relacionada con la demencia

   Medicación que afecte la perfusión o el metabolismo de la glucosa (p. ej., agonistas del receptor GLP-1; metformina/insulina permitida en Grupo B)

   Tratamiento activo contra el cáncer

   Antecedentes de abuso de alcohol/drogas

   Claustrofobia severa

   Embarazo/lactancia

   Contraindicaciones para IRM (fragmentos metálicos, marcapasos, implantes incompatibles, etc.)

   Para controles: enfermedad cardiovascular significativa o diabetes (fibrilación auricular aceptable)

   6.4 Consentimiento informado

   El consentimiento es voluntario; la retirada está permitida en cualquier momento sin consecuencias para la atención clínica. Se ofrece a los participantes hasta 7 días para considerar la participación y pueden traer un familiar/amigo a la reunión informativa. Tras la finalización del ensayo, se informará a los participantes de los resultados generales; los resultados individuales se manejarán respetando el derecho a no saber. Se puede solicitar permiso para contacto futuro respecto a ensayos de seguimiento.

   6.5 Datos demográficos y clínicos

   Fecha de nacimiento, sexo, altura/peso/IMC, cintura, presión arterial/pulso, antecedentes de tabaquismo/alcohol, lista de medicamentos, antecedentes de diabetes (si aplica), resultados de pruebas cognitivas clínicas relevantes.

   6.7 Biobanco

   No se crea un biobanco de investigación.

7. Procedimientos de estudio 7.1 PET con [18F]FDG

   Visión ~2 horas; reemplaza el PET clínico rutinario con FDG cuando sea aplicable. Ayuno de 4 horas. Acceso venoso para inyección del trazador. Escaneo cerebral dinámico (~55 min) con escaneos cardíacos antes y después para función de entrada no invasiva. Actividad total inyectada ~200 MBq dividida (pre-bolo + bolo). Glucosa plasmática medida si es necesario.

   7.2 PET con [11C]PiB + acetazolamida

   Visión ~2 horas. Acceso venoso. Acetazolamida 1 g en 50 mL de solución salina infundida durante 5 min. Después de ~10 min, PET cerebral dinámico con [11C]PiB (~60 min), actividad 100-500 MBq.

   7.3 IRM (si es necesario)

   Si la IRM cerebral es <5 años antigua y clínicamente aceptable sin sospecha de cambio mayor, no se repite la IRM. De lo contrario ~20 min de IRM incluyendo secuencias relevantes para marcadores vasculares y lesiones de sustancia blanca. Sin contraste.

   7.4 Pruebas neuropsicológicas

   Hasta 60 min en entorno tranquilo; pruebas de atención, memoria, aprendizaje, lenguaje, velocidad de procesamiento.

8. Seguridad, riesgos y molestias

   Las largas sesiones dinámicas de PET pueden ser agotadoras; el personal supervisa a los participantes en todo momento. Los eventos adversos de FDG, PiB e IRM son raros y típicamente leves. La acetazolamida puede causar dolor de cabeza, hormigueo, aumento de la diuresis o sabor alterado de bebidas carbonatadas; eventos graves son muy raros.

   Radiación: FDG (~4.8 mSv), PiB (~3.4 mSv), TC (~3 mSv), total ~11.2 mSv (aprox. <3 años de radiación de fondo en Dinamarca). Muchos pacientes tendrían de otro modo PET con FDG rutinario clínicamente. Solo se incluyen participantes ≥60 años.

   Hallazgos incidentales: Los escaneos no están destinados a exámenes diagnósticos. Si se sospechan hallazgos incidentales potencialmente clínicamente significativos, se consultará a un radiólogo; se informará al participante y al médico de cabecera cuando sea relevante. Los participantes que no deseen ser informados de hallazgos incidentales con implicaciones potenciales para la salud no serán escaneados.

9. Manejo de datos / RGPD

   Datos almacenados durante 15 años; posteriormente transferidos a "Privacidad" en forma anónima. Datos almacenados codificados de acuerdo con el RGPD y las normas danesas de protección de datos y registrados en la Agencia Danesa de Protección de Datos. Documentos en papel destruidos tras completar el procesamiento (previsto para dic 2027).

   El acceso a los registros médicos ocurre solo después del consentimiento firmado y se utiliza para evaluación de elegibilidad, seguridad y variables de análisis (diagnósticos, medicación, laboratorios relevantes, imágenes previas, pruebas cognitivas). Las autoridades de monitorización pueden acceder a los datos bajo obligaciones de confidencialidad.

10. Plan estadístico 10.1 General

Estadísticas descriptivas incluyendo ausencia y razones. Los análisis no están cegados. Las desviaciones del plan de análisis se documentarán en las publicaciones.

10.2 Análisis de imágenes (resultados clave)

[11C]PiB fase temprana: primeros 10 min reconstruidos como imagen "vascular/perfusión"; resultado = captación regional relativa a la materia gris cerebelosa; puntuaciones z frente a controles.

[11C]PiB fase tardía: 40-60 min reconstruidos para SUVr de amiloide; volumen cortical con SUVr > 1.5 registrado.

[18F]FDG IDIF cardíaco: VOI en cavidad VI; ratio pre-bolo/bolo aplicado; punto tardío del último escaneo cardíaco; conversión plasmática vía ratio basado en población.

[18F]FDG cerebral: modelado dinámico (dos compartimentos); constante agrupada 0.76; glucosa plasmática incluida. Resultados: TMCg y estimación del transporte de glucosa basada en K1.

IRM: un neurorradiólogo califica la puntuación de Fazekas, lesiones regionales de sustancia blanca y otros hallazgos vasculares.

10.3 Tamaño de muestra

Exploratorio. n=20 por grupo) tiene en cuenta ~10% de abandono, diferencias esperadas de ~15% en volúmenes afectados, potencia 90%, alfa 5%, y ~14% de variación. Los participantes incapaces de completar las visitas de estudio pueden ser reemplazados.

11. Fin del ensayo / Interrupción

Comité de Ética informado dentro de los 90 días tras la finalización. Los participantes pueden interrumpir en cualquier momento; la interrupción no afecta la atención clínica.

12. Procedimientos administrativos

Seguro: Cubierto bajo la ley danesa de seguro de pacientes. Finanzas/COI: Iniciado por el investigador; ningún investigador tiene interés financiero. Gastos operativos cubiertos por los departamentos involucrados.

13. Publicación

Datos propiedad de Region Hovedstaden. Los resultados se publicarán independientemente del resultado en revistas revisadas por pares, siguiendo las pautas de autoría de Vancouver.