당뇨병 유무에 따른 알츠하이머병의 뇌 혈류 및 당 수송 - 예비 영상 연구 (PETTAU)

1. 개요 / 요약

   설계: 비교 영상 연구.

   대상: 참가자 60명:

   그룹 A: 2형 당뇨병(T2D)이 없는 의심 알츠하이머병(AD) 환자 20명

   그룹 B: 의심 AD + T2D 환자 20명

   그룹 C: 건강한 연령대 일치 대조군 20명

   절차:

   아세타졸아마이드 투여 후 동적 [11C]PiB 양전자방출단층촬영(PET): 조기 단계는 관류/혈관 기능 지표; 후기 단계는 β-아밀로이드 부하.

   심장 스캔 및 프리볼루스 방법을 이용한 동적 [18F]FDG PET: 포도당 수송 및 뇌 포도당 대사율(CMRglc).

   자기공명영상(MRI) (5년 이내에 이용 가능하지 않고 임상적으로 허용 가능한 경우): 백질 병변(Fazekas 점수) 및 혈관 지표 평가.

   신경심리학적 검사 (임상적으로 아직 이용 가능하지 않은 경우).

   주요 종료점: 영상 바이오마커 간 비정상 영역의 부피 및 중첩 (당뇨병 상태 고려).

   2차 종료점: 인지 지수 점수와 바이오마커 부피 간 상관관계.

   일정: 첫 대상자 첫 방문 2025년 9월; 마지막 대상자 마지막 방문 2026년 12월; 시험 종료 2027년 9월.

2. 배경 및 근거

   치매 유병률이 증가하고 있으며; 알츠하이머병과 혈관성 치매가 대부분의 사례를 차지하며, 종종 공존합니다("혼합 치매"). AD는 초기 β-아밀로이드 침착과 후기 신경퇴행이 특징이며, 특징적인 두정측두 영역에서 대사 저하 및 관류 이상이 나타납니다. T2D는 인지 장애 및 치매 위험 증가와 관련되어 있으며, 인슐린 신호 전달 장애 및 뇌 포도당 처리 변화를 통해 발생할 수 있습니다.

   핵심 방법론적 장벽은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통한 포도당 수송의 강력하고 임상적으로 실행 가능한 정량화였습니다. 이전 연구에 따르면 혈액-뇌 포도당 수송은 AD 관련 변화에 민감하며 대사적 개입에 반응할 수 있습니다. 기존의 포도당 수송 추정은 동맥 카테터 삽입 및 높은 시간 분해능이 필요합니다. 우리는 심장 스캐닝 및 프리볼루스 전략(방법 원고 준비 중)을 이용한 영상 유도 입력 함수를 사용하는 비침습적 접근법을 개발하여 동일한 FDG 세션에서 CMRglc 및 포도당 수송 추정을 가능하게 했습니다.

   혈관 예비력의 경우, 아세타졸아마이드 도전 검사는 내피 매개 혈관 확장을 탐색합니다. 우리는 조기 단계 [11C]PiB를 관류 대리 지표로 사용할 것입니다 (이전 연구에서 FDG/관류 측정 대비 검증됨).

   전체 목표: T2D 유무에 따른 의심 AD 환자와 건강한 대조군 간 정량적 영상 바이오마커의 국소적 범위 및 중첩을 매핑하고 비교합니다.

3. 가설

   의심 AD 환자는 [11C]PiB PET에서 아밀로이드 양성입니다.

   아밀로이드 부하 외에, 바이오마커는 대상자 내에서 광범위하게 유사한 국소적 패턴을 보이지만, 영향받은 부피는 다릅니다.

   포도당 수송 장애는 포도당 대사 장애(CMRglc)보다 더 큰 피질 부피에 영향을 미칩니다.

   혈관 확장 중 관류는 포도당 대사보다 더 큰 영향받은 부피를 보입니다.

   백질 병변 부담은 영향받은 영역과 공동 위치하며 당뇨병 상태에 따라 다릅니다.

4. 목표 및 종료점 4.1 주요 목표

   의심 AD에서 신경퇴행성 PET 바이오마커 및 혈관 MRI 지표를 매핑하고 바이오마커 간 국소적 관여의 부피 및 중첩을 비교합니다 (T2D 고려).

   4.2 2차 목표

   영상 바이오마커 부피를 인지 성능과 연관시킵니다.

   4.3 주요 종료점

   다음의 부피 및 중첩:

   FDG PET의 포도당 수송 감소

   FDG PET의 CMRglc 감소

   후기 [11C]PiB PET의 아밀로이드 부하 증가 (표준 섭취 비율, (SUVr) > 1.5, 피질 대 소뇌)

   조기 [11C]PiB PET의 혈관 확장 중 관류 감소

   백질 병변 (없음 / 일부 / 융합; Fazekas 점수 포함)

   4.4 2차 종료점

   인지 지수 점수와 상기 이상 부피 간 연관성.

   4.5 탐색적 종료점

   영상 부피와 대사/임상 측정치 (체질량 지수(BMI), 허리둘레, 공복 혈당/인슐린 측정 등) 간 연관성.

5. 방법 5.1 설계

   사전 지정된 그룹 비교(A 대 B 대 C)를 포함한 비교적 횡단면 영상 연구.

   5.2 일정

   절차는 2-3회의 연구 방문에 걸쳐 수행됩니다.

6. 시험 대상자 6.1 모집

   환자(A, B): Herlev의 기억 클리닉 또는 임상 뇌 FDG PET로의 의뢰를 통해 확인됩니다. 의료 전문가는 연구 연락을 위한 허락을 요청합니다; 서면 정보가 제공됩니다. 연구 직원은 3일 이상 후에 환자에게 연락하여 선별 및 정보 미팅을 제공합니다.

   대조군(C): 승인된 광고(TrialTree, forskningnu.dk, 지역 미디어, 포스터, 소셜 미디어)를 통한 모집으로, 태그/댓글 공개 방지 조치가 있습니다.

   6.2 포함 기준

   모든 연구 절차 전 서면 동의

   연령 60-90세

   그룹 A/B: 임상적으로 의심 AD

   그룹 B: 문서화된 T2D

   그룹 C: 중대한 신체/정신 질환 없음

   프로토콜 준수 능력 및 의지

   6.3 제외 기준

   비-AD 치매 의심

   치매와 무관한 중대한 뇌 질환

   관류 또는 포도당 대사에 영향을 미치는 약물 (예: GLP-1 수용체 작용제; 그룹 B에서 메트포르민/인슐린 허용)

   활성 암 치료

   알코올/약물 남용 병력

   심한 폐쇄공포증

   임신/수유

   MRI 금기 사항 (금속 파편, 심박조율기, 비호환성 임플란트 등)

   대조군의 경우: 중대한 심혈관 질환 또는 당뇨병 (심방세동 허용)

   6.4 동의

   동의는 자발적입니다; 언제든지 철회할 수 있으며 임상 치료에 영향을 미치지 않습니다. 참가자는 참여를 고려하기 위해 최대 7일의 시간이 주어지며 정보 미팅에 친척/친구를 동반할 수 있습니다. 시험 완료 후, 참가자에게 전체 결과가 통보됩니다; 개별 결과는 알 권리를 존중하여 처리됩니다. 후속 시험에 대한 향후 연락 허락이 요청될 수 있습니다.

   6.5 인구통계 및 임상 데이터

   생년월일, 성별, 키/체중/BMI, 허리둘레, 혈압/맥박, 흡연/음주 병력, 약물 목록, 당뇨병 병력 (해당 시), 관련 임상 인지 검사 결과.

   6.7 바이오뱅크

   연구 바이오뱅크는 생성되지 않습니다.

7. 연구 절차 7.1 [18F]FDG PET

   방문 약 2시간; 해당 시 일상 임상 FDG PET 대체. 4시간 공복. 추적자 주입을 위한 정맥 접근. 비침습적 입력 함수를 위한 전후 심장 스캔과 동적 뇌 스캔 (~55분). 총 주입 활성도 ~200 MBq 분할 (프리볼루스 + 볼루스). 필요 시 혈장 포도당 측정.

   7.2 [11C]PiB PET + 아세타졸아마이드

   방문 약 2시간. 정맥 접근. 아세타졸아마이드 1g을 50mL 생리식염수에 용해하여 5분간 주입. 약 10분 후, 동적 뇌 [11C]PiB PET (~60분), 활성도 100-500 MBq.

   7.3 MRI (필요 시)

   뇌 MRI가 5년 미만이고 임상적으로 허용 가능하며 중대한 변화 의심이 없는 경우, MRI는 반복되지 않습니다. 그렇지 않으면 혈관 지표 및 백질 병변과 관련된 시퀀스를 포함한 약 20분 MRI. 조영제 없음.

   7.4 신경심리학적 검사

   조용한 환경에서 최대 60분; 주의력, 기억력, 학습, 언어, 처리 속도 검사.

8. 안전성, 위험 및 불편함

   긴 동적 PET 세션은 피로를 유발할 수 있습니다; 직원이 참가자를 전반적으로 모니터링합니다. FDG, PiB 및 MRI의 이상 반응은 드물며 일반적으로 경미합니다. 아세타졸아마이드는 두통, 따끔거림, 배뇨 증가 또는 탄산음료 맛 변화를 유발할 수 있습니다; 중대한 사건은 매우 드뭅니다.

   방사선: FDG (~4.8 mSv), PiB (~3.4 mSv), CT (~3 mSv), 총 ~11.2 mSv (덴마크 배경 방사선 약 3년 미만). 많은 환자는 임상적으로 일상 FDG PET를 받을 것입니다. 60세 이상 참가자만 포함됩니다.

   우연 발견: 스캔은 진단 검사로 의도되지 않습니다. 임상적으로 중대할 수 있는 우연 발견이 의심되는 경우, 방사선 전문의와 상담합니다; 해당 시 참가자 및 일반의에게 통보됩니다. 잠재적 건강 영향이 있는 우연 발견 통보를 원하지 않는 참가자는 스캔되지 않습니다.

9. 데이터 처리 / GDPR

   데이터는 15년간 저장됩니다; 이후 익명화된 형태로 "Privacy"로 이전됩니다. 데이터는 GDPR 및 덴마크 데이터 보호 규칙에 따라 코딩되어 저장되며 덴마크 데이터 보호 기관에 등록됩니다. 서류 문서는 처리 완료 후 파기됩니다 (2027년 12월 계획).

   의료 기록 접근은 서명 동의 후에만 발생하며 적격성 평가, 안전성 및 분석 변수 (진단, 약물, 관련 검사실, 이전 영상, 인지 검사)에 사용됩니다. 모니터링 당국은 기밀 유지 의무 하에 데이터에 접근할 수 있습니다.

10. 통계 계획 10.1 일반

결측 및 이유를 포함한 기술 통계. 분석은 비맹검입니다. 분석 계획에서의 이탈은 출판물에 문서화됩니다.

10.2 영상 분석 (핵심 결과)

[11C]PiB 조기 단계: 첫 10분은 "혈관/관류" 영상으로 재구성됩니다; 결과 = 소뇌 회색질 대비 국소적 섭취; 대조군 대비 z-점수.

[11C]PiB 후기 단계: 40-60분은 아밀로이드 SUVr을 위해 재구성됩니다; SUVr > 1.5인 피질 부피 기록.

[18F]FDG 심장 IDIF: 좌심실 공동 내 VOI; 프리볼루스/볼루스 비율 적용; 마지막 심장 스캔의 후기 지점; 인구 기반 비율을 통한 혈장 변환.

[18F]FDG 뇌: 동적 모델링 (이중 구획); 총 상수 0.76; 혈장 포도당 포함. 결과: CMRglc 및 K1 기반 포도당 수송 추정치.

MRI: 신경방사선 전문의가 Fazekas 점수, 국소 백질 병변 및 기타 혈관 소견을 평가합니다.

10.3 표본 크기

탐색적. 그룹당 n=20)은 약 10% 중도 탈락, 예상 영향받은 부피 차이 약 15%, 검정력 90%, 유의수준 5%, 변동 약 14%를 고려합니다. 연구 방문을 완료할 수 없는 참가자는 대체될 수 있습니다.

11. 시험 종료 / 중단

완료 후 90일 이내 윤리위원회에 통보. 참가자는 언제든지 중단할 수 있습니다; 중단은 임상 치료에 영향을 미치지 않습니다.

12. 행정 절차

보험: 덴마크 환자 보험법에 따라 보장됩니다. 재정/이해 상충: 연구자 주도; 연구자 중 재정적 이해관계가 없습니다. 운영 비용은 관련 부서에서 부담합니다.

13. 출판

데이터는 Region Hovedstaden 소유입니다. 결과는 결과에 관계없이 동료 검토 저널에 Vancouver 저자 지침을 따라 출판됩니다.