Кровоток в мозге и транспорт сахара при болезни Альцгеймера с диабетом и без него - пилотное визуализационное исследование (PETTAU)

1. Синопсис / Резюме

   Дизайн: Сравнительное исследование визуализации.

   Популяция: 60 участников:

   Группа A: 20 пациентов с подозрением на болезнь Альцгеймера (БА) без сахарного диабета 2 типа (СД2)

   Группа B: 20 пациентов с подозрением на БА + СД2

   Группа C: 20 здоровых контрольных лиц, соответствующих по возрасту

   Процедуры:

   Динамическая позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с [11C]PiB после ацетазоламида: ранняя фаза как маркер перфузии/сосудистой функции; поздняя фаза как нагрузка β-амилоида.

   Динамическая ПЭТ с [18F]ФДГ со сканированием сердца и методом предварительного болюса: транспорт глюкозы и церебральная скорость метаболизма глюкозы (ЦСМГ).

   Магнитно-резонансная томография (МРТ) (если не доступна в течение 5 лет и клинически приемлема): оценка поражений белого вещества (шкала Фазекаса) и сосудистых маркеров.

   Нейропсихологическое тестирование (если еще не доступно клинически).

   Первичная конечная точка: Объем и перекрытие аномальных областей по данным биомаркеров визуализации (с учетом статуса диабета).

   Вторичные конечные точки: Корреляция между индексом когнитивных показателей и объемами биомаркеров.

   Сроки: Первый визит первого субъекта сен 2025; последний визит последнего субъекта дек 2026; окончание исследования сен 2027.

2. Обоснование и предпосылки

   Распространенность деменции растет; болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция составляют большинство случаев, часто сосуществуя ("смешанная деменция"). БА характеризуется ранним отложением β-амилоида и последующей нейродегенерацией, с гипометаболизмом и нарушениями перфузии в характерных теменно-височных областях. СД2 ассоциирован с когнитивными нарушениями и повышенным риском деменции, возможно, из-за нарушенной инсулиновой сигнализации и измененной утилизации глюкозы мозгом.

   Ключевым методологическим барьером является надежное, клинически осуществимое количественное определение транспорта глюкозы через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Предыдущие работы показывают, что транспорт глюкозы через ГЭБ чувствителен к изменениям, связанным с БА, и может реагировать на метаболические вмешательства. Обычная оценка транспорта глюкозы требует артериальной канюляции и высокого временного разрешения. Мы разработали неинвазивный подход с использованием функции входа, полученной из изображения, со сканированием сердца и стратегией предварительного болюса (методическая рукопись в подготовке), позволяющий оценить ЦСМГ и транспорт глюкозы в той же сессии ФДГ.

   Для сосудистого резерва проба с ацетазоламидом исследует эндотелий-опосредованную вазодилатацию. Мы будем использовать раннюю фазу [11C]PiB в качестве прокси перфузии (валидировано по сравнению с измерениями ФДГ/перфузии в предыдущих исследованиях).

   Общая цель: Отобразить и сравнить региональную распространенность и перекрытие количественных биомаркеров визуализации при подозрении на БА с СД2 и без него по сравнению со здоровым контролем.

3. Гипотезы

   Пациенты с подозрением на БА являются амилоид-положительными по данным ПЭТ с [11C]PiB.

   Помимо нагрузки амилоида, биомаркеры показывают в целом сходные региональные паттерны внутри субъектов, но различаются по объему поражения.

   Нарушение транспорта глюкозы затрагивает больший корковый объем, чем нарушение метаболизма глюкозы (ЦСМГ).

   Перфузия во время вазодилатации показывает больший объем поражения, чем метаболизм глюкозы.

   Нагрузка поражений белого вещества совпадает с пораженными областями и различается в зависимости от статуса диабета.

4. Цели и конечные точки 4.1 Первичная цель

   Отобразить нейродегенеративные ПЭТ-биомаркеры и сосудистые МРТ-маркеры при подозрении на БА и сравнить объем и перекрытие регионального вовлечения по биомаркерам (с учетом СД2).

   4.2 Вторичные цели

   Связать объемы биомаркеров визуализации с когнитивными показателями.

   4.3 Первичная конечная точка

   Объем и перекрытие:

   Сниженного транспорта глюкозы по данным ПЭТ с ФДГ

   Сниженной ЦСМГ по данным ПЭТ с ФДГ

   Повышенной нагрузки амилоида по данным поздней фазы ПЭТ с [11C]PiB (стандартизированное отношение накопления, (СОН) > 1.5, кора против мозжечка)

   Сниженной перфузии во время вазодилатации по данным ранней фазы ПЭТ с [11C]PiB

   Поражений белого вещества (отсутствуют / некоторые / сливные; включая оценку по шкале Фазекаса)

   4.4 Вторичные конечные точки

   Связь между индексом когнитивных показателей и объемами указанных выше аномалий.

   4.5 Исследовательские конечные точки

   Связи между объемами по данным визуализации и метаболическими/клиническими показателями (индекс массы тела (ИМТ), окружность талии, показатели глюкозы/инсулина натощак и т.д.).

5. Методы 5.1 Дизайн

   Сравнительное поперечное исследование визуализации с предварительно заданными групповыми сравнениями (A против B против C).

   5.2 График

   Процедуры проводятся в течение 2-3 визитов исследования.

6. Популяция исследования 6.1 Набор

   Пациенты (A, B): Выявлены через клинику памяти в Херлеве или направлены на клиническую ПЭТ мозга с ФДГ. Медицинский работник спрашивает разрешение на исследовательский контакт; предоставляется письменная информация. Исследовательский персонал связывается с пациентом ≥3 дней спустя для скрининга и предложения информационной встречи.

   Контрольные лица (C): Набор через одобренные объявления (TrialTree, forskningnu.dk, местные СМИ, плакаты, социальные сети) с мерами предосторожности против раскрытия тегов/комментариев.

   6.2 Критерии включения

   Письменное информированное согласие до любых процедур исследования

   Возраст 60-90 лет

   Группа A/B: клинически подозреваемая БА

   Группа B: документированный СД2

   Группа C: отсутствие значимых соматических/психиатрических заболеваний

   Способность и готовность соблюдать протокол

   6.3 Критерии исключения

   Подозрение на деменцию не-БА типа

   Значительное заболевание мозга, не связанное с деменцией

   Лекарства, влияющие на перфузию или метаболизм глюкозы (например, агонисты рецепторов ГПП-1; метформин/инсулин разрешены в Группе B)

   Активное лечение рака

   История злоупотребления алкоголем/наркотиками

   Выраженная клаустрофобия

   Беременность/лактация

   Противопоказания к МРТ (металлические осколки, кардиостимулятор, несовместимые имплантаты и т.д.)

   Для контроля: значительное сердечно-сосудистое заболевание или диабет (фибрилляция предсердий допустима)

   6.4 Информированное согласие

   Согласие добровольное; выход разрешен в любое время без последствий для клинического ухода. Участникам предлагается до 7 дней на обдумывание участия, и они могут привести родственника/друга на информационную встречу. После завершения исследования участники будут проинформированы об общих результатах; индивидуальные результаты будут обрабатываться с уважением права не знать. Может быть запрошено разрешение на будущий контакт по поводу последующих исследований.

   6.5 Демография и клинические данные

   Дата рождения, пол, рост/вес/ИМТ, окружность талии, артериальное давление/пульс, история курения/алкоголя, список лекарств, история диабета (если применимо), соответствующие клинические когнитивные тесты.

   6.7 Биобанк

   Исследовательский биобанк не создается.

7. Процедуры исследования 7.1 ПЭТ с [18F]ФДГ

   Визит ~2 часа; заменяет рутинную клиническую ПЭТ с ФДГ, где применимо. Голодание 4 часа. Венозный доступ для введения радиофармпрепарата. Динамическое сканирование мозга (~55 мин) со сканированием сердца до и после для неинвазивной функции входа. Общая введенная активность ~200 МБк разделена (предварительный болюс + болюс). Глюкоза плазмы измеряется при необходимости.

   7.2 ПЭТ с [11C]PiB + ацетазоламид

   Визит ~2 часа. Венозный доступ. Ацетазоламид 1 г в 50 мл физиологического раствора инфузируется в течение 5 мин. Через ~10 мин динамическая ПЭТ мозга с [11C]PiB (~60 мин), активность 100-500 МБк.

   7.3 МРТ (если необходимо)

   Если МРТ мозга <5 лет и клинически приемлема без подозрения на значительные изменения, МРТ не повторяется. В противном случае ~20 мин МРТ, включая последовательности, релевантные для сосудистых маркеров и поражений белого вещества. Без контраста.

   7.4 Нейропсихологическое тестирование

   До 60 мин в спокойной обстановке; тесты на внимание, память, обучение, язык, скорость обработки информации.

8. Безопасность, риски и дискомфорт

   Длительные динамические ПЭТ-сессии могут утомлять; персонал наблюдает за участниками на протяжении всего процесса. Нежелательные явления от ФДГ, PiB и МРТ редки и обычно легкие. Ацетазоламид может вызывать головную боль, покалывание, увеличение диуреза или изменение вкуса газированных напитков; серьезные события очень редки.

   Радиация: ФДГ (~4,8 мЗв), PiB (~3,4 мЗв), КТ (~3 мЗв), всего ~11,2 мЗв (приблизительно <3 года фоновой радиации в Дании). Многие пациенты в противном случае прошли бы рутинную клиническую ПЭТ с ФДГ. Включаются только участники ≥60 лет.

   Случайные находки: Сканирование не предназначено для диагностических обследований. Если подозреваются потенциально клинически значимые случайные находки, будет проконсультирован радиолог; участник и терапевт будут проинформированы, где это уместно. Участники, которые не желают быть проинформированными о случайных находках с потенциальными последствиями для здоровья, не будут сканироваться.

9. Обработка данных / GDPR

   Данные хранятся 15 лет; затем передаются в "Конфиденциальность" в анонимизированной форме. Данные хранятся в закодированном виде в соответствии с GDPR и датскими правилами защиты данных и зарегистрированы в Датском агентстве по защите данных. Бумажные документы уничтожаются после завершения обработки (запланировано на дек 2027).

   Доступ к медицинским записям происходит только после подписанного согласия и используется для оценки соответствия критериям, безопасности и переменных анализа (диагнозы, лекарства, соответствующие лабораторные показатели, предыдущая визуализация, когнитивные тесты). Контролирующие органы могут иметь доступ к данным при обязательствах конфиденциальности.

10. Статистический план 10.1 Общее

Описательная статистика, включая пропуски и причины. Анализы проводятся без ослепления. Отклонения от плана анализа будут документированы в публикациях.

10.2 Анализ изображений (ключевые исходы)

[11C]PiB ранняя фаза: первые 10 мин реконструированы как "сосудистое/перфузионное" изображение; исход = региональное накопление относительно серого вещества мозжечка; z-показатели против контроля.

[11C]PiB поздняя фаза: 40-60 мин реконструированы для СОН амилоида; регистрируется корковый объем с СОН > 1.5.

[18F]ФДГ сердце IDIF: ОИ в полости ЛЖ; применяется отношение предварительного болюса/болюса; поздняя точка из последнего сканирования сердца; конверсия плазмы через популяционное отношение.

[18F]ФДГ мозг: динамическое моделирование (двухкомпартментное); обобщенная постоянная 0.76; глюкоза плазмы включена. Исходы: ЦСМГ и оценка транспорта глюкозы на основе K1.

МРТ: нейрорадиолог оценивает балл по шкале Фазекаса, региональные поражения белого вещества и другие сосудистые находки.

10.3 Размер выборки

Исследовательский. n=20 на группу учитывает ~10% отсева, ожидаемые ~15% различия в объемах поражения, мощность 90%, альфа 5% и ~14% вариацию. Участники, неспособные завершить визиты исследования, могут быть заменены.

11. Окончание исследования / Прекращение

Этический комитет информируется в течение 90 дней после завершения. Участники могут прекратить участие в любое время; прекращение не влияет на клинический уход.

12. Административные процедуры

Страхование: Покрыто по датскому закону о страховании пациентов. Финансы/КОИ: Инициировано исследователем; у исследователей нет финансовой заинтересованности. Операционные расходы покрываются задействованными отделениями.

13. Публикация

Данные принадлежат Региону Ховедстаден. Результаты будут опубликованы независимо от исхода в рецензируемых журналах, следуя руководству по авторству Ванкувера.