Flusso Sanguigno Cerebrale e Trasporto di Zucchero nel Morbo di Alzheimer Con e Senza Diabete - Uno Studio Pilota di Imaging (PETTAU)

1. Sintesi / Riassunto

   Disegno: Studio di imaging comparativo.

   Popolazione: 60 partecipanti:

   Gruppo A: 20 pazienti con sospetto morbo di Alzheimer (AD) senza diabete di tipo 2 (T2D)

   Gruppo B: 20 pazienti con sospetto AD + T2D

   Gruppo C: 20 controlli sani di pari età

   Procedure:

   Tomografia a emissione di positroni (PET) dinamica con [11C]PiB dopo acetazolamide: fase iniziale come marcatore di perfusione/funzione vascolare; fase tardiva come carico di β-amiloide.

   PET dinamica con [18F]FDG con scansioni cardiache e metodo pre-bolo: trasporto di glucosio e tasso metabolico cerebrale del glucosio (CMRglc).

   Risonanza magnetica (MRI) (se non disponibile entro 5 anni e clinicamente accettabile): valutazione delle lesioni della sostanza bianca (punteggio di Fazekas) e marcatori vascolari.

   Test neuropsicologici (se non già disponibili clinicamente).

   Endpoint primario: Volume e sovrapposizione delle regioni anomale tra i biomarcatori di imaging (considerando lo stato diabetico).

   Endpoint secondari: Correlazione tra punteggio dell'indice cognitivo e volumi dei biomarcatori.

   Cronologia: Prima visita del primo soggetto set 2025; ultima visita dell'ultimo soggetto dic 2026; fine dello studio set 2027.

2. Contesto e Razionale

   La prevalenza della demenza è in aumento; il morbo di Alzheimer e la demenza vascolare costituiscono la maggior parte dei casi, spesso coesistenti ("demenza mista"). L'AD è caratterizzato da deposizione precoce di β-amiloide e successiva neurodegenerazione, con ipometabolismo e anomalie di perfusione nelle caratteristiche regioni parietotemporali. Il T2D è associato a compromissione cognitiva e aumento del rischio di demenza, potenzialmente tramite segnalazione insulinica compromessa e alterata gestione del glucosio cerebrale.

   Una barriera metodologica chiave è stata la quantificazione robusta e clinicamente fattibile del trasporto di glucosio attraverso la barriera emato-encefalica (BBB). Lavori precedenti suggeriscono che il trasporto glucosio-sangue-cervello è sensibile ai cambiamenti legati all'AD e può rispondere a interventi metabolici. La stima convenzionale del trasporto di glucosio richiede cannulazione arteriosa e alta risoluzione temporale. Abbiamo sviluppato un approccio non invasivo utilizzando una funzione di ingresso derivata dalle immagini con scansione cardiaca e una strategia pre-bolo (manoscritto del metodo in preparazione), consentendo la stima di CMRglc e trasporto di glucosio nella stessa sessione FDG.

   Per la riserva vascolare, il test con acetazolamide esamina la vasodilatazione mediata dall'endotelio. Utilizzeremo la fase iniziale di [11C]PiB come proxy di perfusione (validato contro misure di FDG/perfusione in studi precedenti).

   Obiettivo generale: Mappare e confrontare l'estensione regionale e la sovrapposizione dei biomarcatori di imaging quantitativi nel sospetto AD con e senza T2D rispetto ai controlli sani.

3. Ipotesi

   I pazienti con sospetto AD sono positivi all'amiloide alla PET con [11C]PiB.

   A parte il carico di amiloide, i biomarcatori mostrano modelli regionali ampiamente simili all'interno dei soggetti, ma differiscono nel volume interessato.

   La compromissione del trasporto di glucosio interessa un volume corticale maggiore rispetto alla compromissione del metabolismo del glucosio (CMRglc).

   La perfusione durante la vasodilatazione mostra un volume interessato maggiore rispetto al metabolismo del glucosio.

   Il carico di lesioni della sostanza bianca si co-localizza con le regioni interessate e differisce in base allo stato diabetico.

4. Obiettivi ed Endpoint 4.1 Obiettivo primario

   Mappare i biomarcatori PET neurodegenerativi e i marcatori MRI vascolari nel sospetto AD e confrontare il volume e la sovrapposizione del coinvolgimento regionale tra biomarcatori (tenendo conto del T2D).

   4.2 Obiettivi secondari

   Correlare i volumi dei biomarcatori di imaging con le prestazioni cognitive.

   4.3 Endpoint primario

   Volume e sovrapposizione di:

   Ridotto trasporto di glucosio dalla PET FDG

   Ridotto CMRglc dalla PET FDG

   Aumentato carico di amiloide dalla PET [11C]PiB tardiva (rapporto di captazione standardizzato, SUVr > 1.5, corteccia vs cervelletto)

   Ridotta perfusione durante la vasodilatazione dalla PET [11C]PiB precoce

   Lesioni della sostanza bianca (nessuna / alcune / confluenti; incl. punteggio di Fazekas)

   4.4 Endpoint secondari

   Associazione tra punteggio dell'indice cognitivo e volumi delle suddette anomalie.

   4.5 Endpoint esplorativi

   Associazioni tra volumi di imaging e misure metaboliche/cliniche (indice di massa corporea (BMI), circonferenza vita, misure di glucosio/insulina a digiuno, ecc.).

5. Metodi 5.1 Disegno

   Studio di imaging trasversale comparativo con confronti di gruppo prestabiliti (A vs B vs C).

   5.2 Programma

   Le procedure sono condotte in 2-3 visite di studio.

6. Popolazione dello Studio 6.1 Reclutamento

   Pazienti (A, B): Identificati attraverso la clinica della memoria a Herlev o referral alla PET cerebrale FDG clinica. Un professionista sanitario chiede il permesso per il contatto di ricerca; vengono fornite informazioni scritte. Il personale di ricerca contatta il paziente ≥3 giorni dopo per lo screening e offrire un incontro informativo.

   Controlli (C): Reclutamento tramite annunci approvati (TrialTree, forskningnu.dk, media locali, poster, social media) con salvaguardie contro la divulgazione tramite tag/commenti.

   6.2 Criteri di inclusione

   Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio

   Età 60-90 anni

   Gruppo A/B: sospetto AD clinicamente

   Gruppo B: T2D documentato

   Gruppo C: nessuna malattia somatica/psichiatrica significativa

   Capacità e volontà di rispettare il protocollo

   6.3 Criteri di esclusione

   Sospetto di demenza non-AD

   Malattia cerebrale significativa non correlata alla demenza

   Farmaci che influenzano la perfusione o il metabolismo del glucosio (es., agonisti del recettore GLP-1; metformina/insulina consentiti nel Gruppo B)

   Trattamento attivo per cancro

   Storia di abuso di alcol/droghe

   Claustrofobia grave

   Gravidanza/allattamento

   Controindicazioni alla MRI (frammenti metallici, pacemaker, impianti incompatibili, ecc.)

   Per i controlli: malattia cardiovascolare significativa o diabete (fibrillazione atriale accettabile)

   6.4 Consenso informato

   Il consenso è volontario; il ritiro è consentito in qualsiasi momento senza conseguenze per l'assistenza clinica. Ai partecipanti vengono offerti fino a 7 giorni per considerare la partecipazione e possono portare un parente/amico all'incontro informativo. Dopo il completamento dello studio, i partecipanti saranno informati dei risultati complessivi; i risultati individuali saranno gestiti nel rispetto del diritto di non sapere. Può essere richiesto il permesso per contatti futuri riguardanti studi di follow-up.

   6.5 Dati demografici e clinici

   Data di nascita, sesso, altezza/peso/BMI, circonferenza vita, pressione arteriosa/polso, storia di fumo/alcol, lista farmaci, storia diabete (se applicabile), risultati rilevanti di test cognitivi clinici.

   6.7 Biobanca

   Non viene creata una biobanca di ricerca.

7. Procedure di Studio 7.1 PET [18F]FDG

   Visita ~2 ore; sostituisce la PET FDG clinica di routine ove applicabile. Digiuno di 4 ore. Accesso venoso per l'iniezione del tracciante. Scansione cerebrale dinamica (~55 min) con scansioni cardiache prima e dopo per funzione di ingresso non invasiva. Attività totale iniettata ~200 MBq divisa (pre-bolo + bolo). Glucosio plasmatico misurato se necessario.

   7.2 PET [11C]PiB + acetazolamide

   Visita ~2 ore. Accesso venoso. Acetazolamide 1 g in 50 mL soluzione fisiologica infusa in 5 min. Dopo ~10 min, PET cerebrale dinamica con [11C]PiB (~60 min), attività 100-500 MBq.

   7.3 MRI (se necessario)

   Se la MRI cerebrale è <5 anni e clinicamente accettabile senza sospetto di cambiamenti maggiori, la MRI non viene ripetuta. Altrimenti ~20 min di MRI includendo sequenze rilevanti per marcatori vascolari e lesioni della sostanza bianca. Senza contrasto.

   7.4 Test neuropsicologici

   Fino a 60 min in ambiente tranquillo; test di attenzione, memoria, apprendimento, linguaggio, velocità di elaborazione.

8. Sicurezza, Rischi e Disagio

   Le lunghe sessioni PET dinamiche possono essere stancanti; il personale monitora i partecipanti per tutta la durata. Eventi avversi da FDG, PiB e MRI sono rari e tipicamente lievi. L'acetazolamide può causare mal di testa, formicolio, aumento della diuresi o alterazione del gusto delle bevande gassate; eventi gravi sono molto rari.

   Radiazioni: FDG (~4.8 mSv), PiB (~3.4 mSv), CT (~3 mSv), totale ~11.2 mSv (circa <3 anni di radiazione di fondo in Danimarca). Molti pazienti avrebbero comunque una PET FDG di routine clinicamente. Solo partecipanti ≥60 anni sono inclusi.

   Reperti incidentali: Le scansioni non sono intese come esami diagnostici. Se si sospettano reperti incidentali potenzialmente clinicamente significativi, verrà consultato un radiologo; il partecipante e il medico di base saranno informati ove rilevante. I partecipanti che non desiderano essere informati di reperti incidentali con potenziali implicazioni per la salute non verranno sottoposti a scansione.

9. Gestione Dati / GDPR

   Dati conservati per 15 anni; successivamente trasferiti a "Privacy" in forma anonima. Dati archiviati codificati in conformità al GDPR e alle norme danesi sulla protezione dei dati e registrati presso l'Agenzia Danese per la Protezione dei Dati. Documenti cartacei distrutti dopo il completamento dell'elaborazione (previsto entro dic 2027).

   L'accesso alle cartelle cliniche avviene solo dopo consenso firmato ed è utilizzato per valutazione di idoneità, sicurezza e variabili di analisi (diagnosi, farmaci, esami di laboratorio rilevanti, imaging precedente, test cognitivi). Le autorità di monitoraggio possono accedere ai dati sotto obblighi di riservatezza.

10. Piano Statistico 10.1 Generale

Statistiche descrittive inclusa mancanza di dati e motivi. Le analisi non sono in cieco. Le deviazioni dal piano di analisi saranno documentate nelle pubblicazioni.

10.2 Analisi delle immagini (risultati chiave)

[11C]PiB fase iniziale: primi 10 min ricostruiti come immagine "vascolare/perfusione"; risultato = captazione regionale relativa alla sostanza grigia cerebellare; punteggi z vs controlli.

[11C]PiB fase tardiva: 40-60 min ricostruiti per SUVr amiloide; volume corticale con SUVr > 1.5 registrato.

[18F]FDG IDIF cardiaco: VOI nella cavità LV; rapporto pre-bolo/bolo applicato; punto tardivo dall'ultima scansione cardiaca; conversione plasmatica tramite rapporto basato sulla popolazione.

[18F]FDG cerebrale: modellizzazione dinamica (due compartimenti); costante aggregata 0.76; glucosio plasmatico incluso. Risultati: CMRglc e stima del trasporto di glucosio basata su K1.

MRI: neuroradiologo valuta punteggio di Fazekas, lesioni regionali della sostanza bianca e altri reperti vascolari.

10.3 Dimensione del campione

Esplorativo. n=20 per gruppo) tiene conto di ~10% di drop-out, differenze attese ~15% nei volumi interessati, potenza 90%, alfa 5% e ~14% di variazione. I partecipanti incapaci di completare le visite di studio possono essere sostituiti.

11. Fine dello Studio / Interruzione

Comitato Etico informato entro 90 giorni dal completamento. I partecipanti possono interrompere in qualsiasi momento; l'interruzione non influisce sull'assistenza clinica.

12. Procedure Amministrative

Assicurazione: Coperta dalla legge danese sull'assicurazione dei pazienti. Finanze/COI: Iniziativa del ricercatore; nessun investigatore ha interessi finanziari. Spese operative coperte dai dipartimenti coinvolti.

13. Pubblicazione

Dati di proprietà di Region Hovedstaden. I risultati saranno pubblicati indipendentemente dall'esito in riviste peer-reviewed, seguendo le linee guida di autorship di Vancouver.