Hjerneblodstrømning og sukker transport ved Alzheimers sykdom med og uten diabetes - en pilot bildestudie (PETTAU)

1. Synopsis / Sammendrag

   Design: Sammenlignende bildeundersøkelse.

   Populasjon: 60 deltakere:

   Gruppe A: 20 pasienter med mistenkt Alzheimers sykdom (AD) uten type 2 diabetes (T2D)

   Gruppe B: 20 pasienter med mistenkt AD + T2D

   Gruppe C: 20 friske kontroller matchet for alder

   Prosedyre:

   Dynamisk [11C]PiB positronemisjonstomografi (PET) etter acetazolamid: tidlig fase som perfusjon/vaskulær funksjonsmarkør; sen fase som β-amyloidbelastning.

   Dynamisk [18F]FDG PET med hjerteskanninger og prebolus-metode: glukosetransport og cerebral glukosemetabolsk rate (CMRglc).

   Magnetisk resonansavbildning (MRI) (hvis ikke tilgjengelig innen 5 år og klinisk akseptabel): vurdering av hvite substans lesjoner (Fazekas score) og vaskulære markører.

   Neuropsykologisk testing (hvis ikke allerede klinisk tilgjengelig).

   Primært endepunkt: Volum og overlapp av abnorme regioner på tvers av bildebiomarkører (med hensyn til diabetesstatus).

   Sekundære endepunkter: Korrelasjon mellom kognitiv indeksscore og biomarkørvolumer.

   Tidsplan: Første deltakers første besøk sep 2025; siste deltakers siste besøk des 2026; slutten av forsøket sep 2027.

2. Bakgrunn og rasjonalitet

   Demensprevalens øker; Alzheimers sykdom og vaskulær demens utgjør flertallet av tilfellene, ofte samtidig forekommende ("blandet demens"). AD er preget av tidlig β-amyloidavleiring og senere nevrodegenerasjon, med hypometabolisme og perfusjonsabnormaliteter i karakteristiske parietotemporale regioner. T2D er assosiert med kognitiv svikt og økt demensrisiko, potensielt via svekket insulinsignalering og endret hjerneglukosehåndtering.

   En viktig metodisk barriere har vært robust, klinisk gjennomførbar kvantifisering av glukosetransport over blod-hjerne-barrieren (BBB). Tidligere arbeid tyder på at blod-hjerne-glukosetransport er følsom for AD-relaterte endringer og kan respondere på metabolske intervensjoner. Konvensjonell glukosetransportestimering krever arteriell kanülering og høy temporal oppløsning. Vi har utviklet en ikke-invasiv tilnærming som bruker et bildeavledet inngangsfunksjon med hjerteskanning og en prebolus-strategi (metodemanuskript under forberedelse), som muliggjør estimering av CMRglc og glukosetransport i samme FDG-sesjon.

   For vaskulær reserve: Acetazolamid-utfordring undersøker endotel-mediert vasodilatasjon. Vi vil bruke tidligfase [11C]PiB som en perfusjonsproxy (validert mot FDG/perfusjonsmålinger i tidligere studier).

   Overordnet mål: Kartlegg og sammenlign regional utbredelse og overlapp av kvantitative bildebiomarkører i mistenkt AD med og uten T2D versus friske kontroller.

3. Hypoteser

   Pasjonter med mistenkt AD er amyloid-positive på [11C]PiB PET.

   Bortsett fra amyloidbelastning, viser biomarkører bredt lignende regionale mønstre innenfor subjekter, men varierer i berørt volum.

   Glukosetransportsvikt påvirker et større kortikalt volum enn glukosemetabolsk svikt (CMRglc).

   Perfusjon under vasodilatasjon viser større berørt volum enn glukosemetabolisme.

   Hvit substans lesjonsbyrde samlokalisert med berørte regioner og varierer med diabetesstatus.

4. Mål og endepunkter 4.1 Primært mål

   Kartlegg nevrodegenerative PET-biomarkører og vaskulære MRI-markører i mistenkt AD og sammenlign volum og overlapp av regional involvering på tvers av biomarkører (med hensyn til T2D).

   4.2 Sekundære mål

   Relater bildebiomarkørvolumer til kognitiv ytelse.

   4.3 Primært endepunkt

   Volum og overlapp av:

   Redusert glukosetransport fra FDG PET

   Redusert CMRglc fra FDG PET

   Økt amyloidbelastning fra sen [11C]PiB PET (standard opptakskvoteverdi, (SUVr) > 1.5, cortex versus cerebellum)

   Redusert perfusjon under vasodilatasjon fra tidlig [11C]PiB PET

   Hvit substans lesjoner (ingen / noen / sammenflytende; inkl. Fazekas scoring)

   4.4 Sekundære endepunkter

   Assosiasjon mellom kognitiv indeksscore og volumer av ovennevnte abnormaliteter.

   4.5 Utforskende endepunkter

   Assosiasjoner mellom bildevolumer og metabolske/kliniske mål (kroppsmasseindeks (BMI), midjemål, faste glukose/insulinmålinger, etc.).

5. Metoder 5.1 Design

   Sammenlignende tverrsnitts bildeundersøkelse med forhåndsdefinerte gruppesammenligninger (A versus B versus C).

   5.2 Tidsplan

   Prosedyre gjennomføres over 2-3 studiebesøk.

6. Forsøkspopulasjon 6.1 Rekruttering

   Pasjonter (A, B): Identifisert gjennom minneklinikken på Herlev eller henvisninger til klinisk hjerne FDG PET. En helseprofesjonell ber om tillatelse for forskningskontakt; skriftlig informasjon gis. Forskningspersonale kontakter pasienten ≥3 dager senere for screening og tilbyr et informasjonsmøte.

   Kontroller (C): Rekruttering via godkjente annonser (TrialTree, forskningnu.dk, lokale medier, plakater, sosiale medier) med sikkerhetsforanstaltninger mot tagging/kommentaravsløring.

   6.2 Inklusjonskriterier

   Skriftlig informert samtykke før noen studieforsøk

   Alder 60-90 år

   Gruppe A/B: klinisk mistenkt AD

   Gruppe B: dokumentert T2D

   Gruppe C: ingen signifikant somatisk/psykiatrisk sykdom

   Evne og vilje til å følge protokoll

   6.3 Eksklusjonskriterier

   Mistenkt ikke-AD demens

   Signifikant hjernesykdom uten tilknytning til demens

   Medikament som påvirker perfusjon eller glukosemetabolisme (f.eks., GLP-1 reseptoragonister; metformin/insulin tillatt i Gruppe B)

   Aktiv kreftbehandling

   Alkohol/narkotikamisbruk historie

   Alvorlig klaustrofobi

   Graviditet/amning

   MRI-kontraindikasjoner (metallfragmenter, pacemaker, inkompatible implantater, etc.)

   For kontroller: signifikant kardiovaskulær sykdom eller diabetes (atrieflimmer akseptabelt)

   6.4 Informert samtykke

   Samtykke er frivillig; tilbaketrekning er tillatt når som helst uten konsekvenser for klinisk behandling. Deltakere tilbys opptil 7 dager til å vurdere deltakelse og kan ta med en slektning/venn til informasjonsmøtet. Etter forsøksslutning vil deltakere informeres om samlede resultater; individuelle resultater vil bli håndtert med respekt for retten til ikke å vite. Tillatelse kan etterspørres for fremtidig kontakt angående oppfølgningsforsøk.

   6.5 Demografi og kliniske data

   Fødselsdato, kjønn, høyde/vekt/BMI, midjemål, blodtrykk/puls, røyke-/alkoholhistorie, medikamentliste, diabeteshistorie (hvis aktuelt), relevante kliniske kognitive testresultater.

   6.7 Biobank

   Ingen forskningsbiobank opprettes.

7. Studieprosedyrer 7.1 [18F]FDG PET

   Besøk ~2 timer; erstatter rutinemessig klinisk FDG PET der aktuelt. 4-timers faste. Venøs tilgang for sporstoffinjeksjon. Dynamisk hjerneskanning (~55 min) med hjerteskanninger før og etter for ikke-invasiv inngangsfunksjon. Total injisert aktivitet ~200 MBq delt (prebolus + bolus). Plasmaglukose målt om nødvendig.

   7.2 [11C]PiB PET + acetazolamid

   Besøk ~2 timer. Venøs tilgang. Acetazolamid 1 g i 50 mL saltvann infundert over 5 min. Etter ~10 min, dynamisk hjerne [11C]PiB PET (~60 min), aktivitet 100-500 MBq.

   7.3 MRI (hvis nødvendig)

   Hvis hjerne MRI er <5 år gammel og klinisk akseptabel uten mistenkt større endring, gjentas ikke MRI. Ellers ~20 min MRI inkludert sekvenser relevante for vaskulære markører og hvite substans lesjoner. Ingen kontrast.

   7.4 Neuropsykologisk testing

   Opptil 60 min i rolig omgivelse; oppmerksomhet, hukommelse, læring, språk, prosesseringshastighetstester.

8. Sikkerhet, risiko og ubehag

   Lange dynamiske PET-økter kan være slitsomme; personale overvåker deltakere gjennomgående. Bivirkninger fra FDG, PiB og MRI er sjeldne og typisk milde. Acetazolamid kan forårsake hodepine, prikking, økt diurese eller endret smak av kullsyreholdige drikker; alvorlige hendelser er svært sjeldne.

   Stråling: FDG (~4.8 mSv), PiB (~3.4 mSv), CT (~3 mSv), totalt ~11.2 mSv (ca. <3 års bakgrunnsstråling i Danmark). Mange pasienter ville ellers ha rutinemessig FDG PET klinisk. Kun deltakere ≥60 år inkluderes.

   Tilfeldige funn: Skanninger er ikke beregnet som diagnostiske undersøkelser. Hvis potensielt klinisk signifikante tilfeldige funn mistenkes, vil en radiolog konsulteres; deltaker og fastlege vil informeres der relevant. Deltakere som ikke ønsker informert om tilfeldige funn med potensiell helsemessig betydning, vil ikke bli skannet.

9. Datahåndtering / GDPR

   Data lagret i 15 år; deretter overført til "Privacy" i anonymisert form. Data lagret kodet i samsvar med GDPR og danske databeskyttelsesregler og registrert hos Datatilsynet. Papirdokumenter ødelagt etter fullført behandling (planlagt innen des 2027).

   Tilgang til medisinske journaler skjer kun etter signert samtykke og brukes til kvalifikasjonsvurdering, sikkerhet og analysevariabler (diagnoser, medikamenter, relevante laboratorieprøver, tidligere avbildning, kognitive tester). Overvåkende myndigheter kan få tilgang til data under konfidensialitetsforpliktelser.

10. Statistisk plan 10.1 Generelt

Deskriptiv statistikk inkludert manglende data og årsaker. Analyser er ikke-blindet. Avvik fra analyseplan vil dokumenteres i publikasjoner.

10.2 Bildeanalyser (nøkkelutfall)

[11C]PiB tidlig fase: første 10 min rekonstruert som "vaskulær/perfusjons" bilde; utfall = regionalt opptak i forhold til cerebellum grå substans; z-scorer versus kontroller.

[11C]PiB sen fase: 40-60 min rekonstruert for amyloid SUVr; kortikalt volum med SUVr > 1.5 registrert.

[18F]FDG hjerne IDIF: VOI i LV-hulrom; prebolus/bolus-forhold anvendt; sen punkt fra siste hjerteskanning; plasmakonvertering via populasjonsbasert forhold.

[18F]FDG hjerne: dynamisk modellering (to-kompartement); lumped konstant 0.76; plasmaglukose inkludert. Utfall: CMRglc og K1-basert glukosetransportestimering.

MRI: neuroradiolog rangerer Fazekas score, regionale hvite substans lesjoner og andre vaskulære funn.

10.3 Utvalgsstørrelse

Utforskende. n=20 per gruppe) tar hensyn til ~10% frafall, forventet ~15% forskjeller i berørte volumer, styrke 90%, alfa 5%, og ~14% variasjon. Deltakere som ikke kan fullføre studiebesøk kan erstattes.

11. Slutt på forsøk / Avbrudd

Etikkomite informert innen 90 dager etter fullføring. Deltakere kan avbryte når som helst; avbrudd påvirker ikke klinisk behandling.

12. Administrative prosedyrer

Forsikring: Dekket under dansk pasientforsikringslov. Finansiering/COI: Forskerinitiert; ingen forskere har økonomisk eierandel. Driftsutgifter dekket av involverte avdelinger.

13. Publikasjon

Data eid av Region Hovedstaden. Resultater vil publiseres uavhengig av utfall i fagfellevurderte tidsskrifter, etter Vancouver-forfatterskapsretningslinjer.