Hirndurchblutung und Glukosetransport bei Alzheimer-Erkrankung mit und ohne Diabetes – eine Pilot-Imaging-Studie (PETTAU)

1. Synopsis / Zusammenfassung

   Design: Vergleichende Bildgebungsstudie.

   Population: 60 Teilnehmer:

   Gruppe A: 20 Patienten mit Verdacht auf Alzheimer-Krankheit (AD) ohne Typ-2-Diabetes (T2D)

   Gruppe B: 20 Patienten mit Verdacht auf AD + T2D

   Gruppe C: 20 gesunde altersangepasste Kontrollen

   Prozeduren:

   Dynamische [11C]PiB-Positronenemissionstomographie (PET) nach Acetazolamid: Frühphase als Perfusions-/vaskulärer Funktionsmarker; Spätphase als β-Amyloid-Belastung.

   Dynamische [18F]FDG-PET mit Herzscans und Prebolus-Methode: Glukosetransport und zerebraler Glukosemetabolismus (CMRglc).

   Magnetresonanztomographie (MRT) (falls nicht innerhalb von 5 Jahren verfügbar und klinisch akzeptabel): Beurteilung von Weißer-Materie-Läsionen (Fazekas-Score) und vaskulären Markern.

   Neuropsychologische Tests (falls nicht bereits klinisch verfügbar).

   Primärer Endpunkt: Volumen und Überlappung abnormaler Regionen über Bildgebungsbiomarker hinweg (unter Berücksichtigung des Diabetesstatus).

   Sekundäre Endpunkte: Korrelation zwischen kognitivem Indexscore und Biomarkervolumina.

   Zeitplan: Erster Patient erster Besuch Sep 2025; letzter Patient letzter Besuch Dez 2026; Ende der Studie Sep 2027.

2. Hintergrund und Begründung

   Die Prävalenz von Demenz steigt; die Alzheimer-Krankheit und vaskuläre Demenz machen den Großteil der Fälle aus, oft koexistierend („Mischdemenz“). AD ist gekennzeichnet durch frühe β-Amyloid-Ablagerung und spätere Neurodegeneration, mit Hypometabolismus und Perfusionsstörungen in charakteristischen parietotemporalen Regionen. T2D ist mit kognitiver Beeinträchtigung und erhöhtem Demenzrisiko assoziiert, möglicherweise über beeinträchtigte Insulin-Signalübertragung und veränderte Hirn-Glukoseverarbeitung.

   Eine wesentliche methodische Hürde war die robuste, klinisch praktikable Quantifizierung des Glukosetransports über die Blut-Hirn-Schranke (BHS). Vorherige Arbeiten deuten darauf hin, dass der Blut-Hirn-Glukosetransport sensitiv für AD-bezogene Veränderungen ist und auf metabolische Interventionen ansprechen könnte. Konventionelle Glukosetransport-Schätzungen erfordern arterielle Kanülierung und hohe zeitliche Auflösung. Wir haben einen nicht-invasiven Ansatz entwickelt, der eine bildbasierte Eingangsfunktion mit Herzscanning und einer Prebolus-Strategie verwendet (Methodenmanuskript in Vorbereitung), was die Schätzung von CMRglc und Glukosetransport in derselben FDG-Sitzung ermöglicht.

   Für die vaskuläre Reserve testet der Acetazolamid-Challenge die endothelial-vermittelte Vasodilatation. Wir werden die Frühphase von [11C]PiB als Perfusionsproxy verwenden (in vorherigen Studien gegen FDG/Perfusionsmessungen validiert).

   Gesamtziel: Regionale Ausdehnung und Überlappung quantitativer Bildgebungsbiomarker bei Verdacht auf AD mit und ohne T2D im Vergleich zu gesunden Kontrollen kartieren und vergleichen.

3. Hypothesen

   Patienten mit Verdacht auf AD sind amyloid-positiv in der [11C]PiB-PET.

   Abgesehen von der Amyloidbelastung zeigen Biomarker innerhalb der Probanden weitgehend ähnliche regionale Muster, unterscheiden sich aber im betroffenen Volumen.

   Glukosetransportstörung betrifft ein größeres kortikales Volumen als Glukosestoffwechselstörung (CMRglc).

   Die Perfusion während Vasodilatation zeigt ein größeres betroffenes Volumen als der Glukosemetabolismus.

   Die Weißer-Materie-Läsionslast kolokalisiert mit betroffenen Regionen und unterscheidet sich je nach Diabetesstatus.

4. Ziele und Endpunkte 4.1 Primäres Ziel

   Neurodegenerative PET-Biomarker und vaskuläre MRT-Marker bei Verdacht auf AD kartieren und das Volumen und die Überlappung der regionalen Beteiligung über Biomarker hinweg vergleichen (unter Berücksichtigung von T2D).

   4.2 Sekundäre Ziele

   Bildgebungsbiomarker-Volumina mit kognitiver Leistung in Beziehung setzen.

   4.3 Primärer Endpunkt

   Volumen und Überlappung von:

   Reduziertem Glukosetransport aus FDG-PET

   Reduziertem CMRglc aus FDG-PET

   Erhöhter Amyloidbelastung aus später [11C]PiB-PET (standardisierte Uptake-Wert-Ratio (SUVR) > 1,5, Kortex vs. Kleinhirn)

   Reduzierter Perfusion während Vasodilatation aus früher [11C]PiB-PET

   Weißer-Materie-Läsionen (keine / einige / konfluent; inkl. Fazekas-Scoring)

   4.4 Sekundäre Endpunkte

   Assoziation zwischen kognitivem Indexscore und Volumina der oben genannten Abnormalitäten.

   4.5 Explorative Endpunkte

   Assoziationen zwischen Bildgebungsvolumina und metabolischen/klinischen Maßen (Body-Mass-Index (BMI), Taillenumfang, Nüchternglukose/-insulin-Messungen usw.).

5. Methoden 5.1 Design

   Vergleichende Querschnitts-Bildgebungsstudie mit vordefinierten Gruppenvergleichen (A vs. B vs. C).

   5.2 Zeitplan

   Prozeduren werden über 2-3 Studienbesuche durchgeführt.

6. Studienpopulation 6.1 Rekrutierung

   Patienten (A, B): Identifiziert über die Gedächtnissprechstunde in Herlev oder Überweisungen zur klinischen Hirn-FDG-PET. Ein Gesundheitsfachpersonal bittet um Erlaubnis für Forschungs-Kontakt; schriftliche Informationen werden bereitgestellt. Forschungspersonal kontaktiert den Patienten ≥3 Tage später zur Vorauswahl und bietet ein Informationsgespräch an.

   Kontrollen (C): Rekrutierung über genehmigte Anzeigen (TrialTree, forskningnu.dk, lokale Medien, Poster, soziale Medien) mit Schutzmaßnahmen gegen Offenlegung durch Tagging/Kommentare.

   6.2 Einschlusskriterien

   Schriftliche Einwilligung vor allen Studienprozeduren

   Alter 60-90 Jahre

   Gruppe A/B: klinisch Verdacht auf AD

   Gruppe B: dokumentierter T2D

   Gruppe C: keine signifikante somatische/psychiatrische Erkrankung

   Fähigkeit und Bereitschaft zur Protokoll-Compliance

   6.3 Ausschlusskriterien

   Verdacht auf Nicht-AD-Demenz

   Signifikante Hirnerkrankung unabhängig von Demenz

   Medikation, die Perfusion oder Glukosemetabolismus beeinflusst (z.B. GLP-1-Rezeptoragonisten; Metformin/Insulin in Gruppe B erlaubt)

   Aktive Krebsbehandlung

   Alkohol-/Drogenmissbrauchs-Vorgeschichte

   Schwere Klaustrophobie

   Schwangerschaft/Stillzeit

   MRT-Kontraindikationen (Metallfragmente, Herzschrittmacher, inkompatible Implantate usw.)

   Für Kontrollen: signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder Diabetes (Vorhofflimmern akzeptabel)

   6.4 Einwilligung

   Einwilligung ist freiwillig; Rücktritt ist jederzeit ohne Konsequenzen für die klinische Versorgung erlaubt. Teilnehmern werden bis zu 7 Tage Bedenkzeit angeboten und sie dürfen einen Verwandten/Freund zum Informationsgespräch mitbringen. Nach Studienabschluss werden Teilnehmer über Gesamtergebnisse informiert; individuelle Ergebnisse werden unter Respektierung des Rechts auf Nichtwissen behandelt. Erlaubnis für zukünftigen Kontakt bezüglich Folge-Studien kann angefragt werden.

   6.5 Demographie und klinische Daten

   Geburtsdatum, Geschlecht, Größe/Gewicht/BMI, Taillenumfang, Blutdruck/Puls, Rauch-/Alkoholgeschichte, Medikamentenliste, Diabetesgeschichte (falls zutreffend), relevante klinische kognitive Testergebnisse.

   6.7 Biobank

   Es wird keine Forschungs-Biobank erstellt.

7. Studienprozeduren 7.1 [18F]FDG-PET

   Besuch ~2 Stunden; ersetzt routinemäßige klinische FDG-PET, wo anwendbar. 4-stündiges Fasten. Venenzugang für Tracer-Injektion. Dynamischer Hirnscan (~55 Min) mit Herzscans vor und nachher für nicht-invasive Eingangsfunktion. Gesamt injizierte Aktivität ~200 MBq aufgeteilt (Prebolus + Bolus). Plasma-Glukose gemessen falls nötig.

   7.2 [11C]PiB-PET + Acetazolamid

   Besuch ~2 Stunden. Venenzugang. Acetazolamid 1 g in 50 ml Kochsalzlösung über 5 Min infundiert. Nach ~10 Min, dynamische Hirn-[11C]PiB-PET (~60 Min), Aktivität 100-500 MBq.

   7.3 MRT (falls nötig)

   Falls Hirn-MRT <5 Jahre alt und klinisch akzeptabel ohne Verdacht auf größere Veränderung, wird MRT nicht wiederholt. Ansonsten ~20 Min MRT inklusive Sequenzen relevant für vaskuläre Marker und Weißer-Materie-Läsionen. Kein Kontrastmittel.

   7.4 Neuropsychologische Tests

   Bis zu 60 Min in ruhiger Umgebung; Aufmerksamkeits-, Gedächtnis-, Lern-, Sprach-, Verarbeitungsgeschwindigkeitstests.

8. Sicherheit, Risiken und Unannehmlichkeiten

   Lange dynamische PET-Sitzungen können ermüdend sein; Personal überwacht Teilnehmer durchgehend. Nebenwirkungen von FDG, PiB und MRT sind selten und typischerweise mild. Acetazolamid kann Kopfschmerzen, Kribbeln, erhöhte Diurese oder veränderten Geschmack von kohlensäurehaltigen Getränken verursachen; schwerwiegende Ereignisse sind sehr selten.

   Strahlung: FDG (~4,8 mSv), PiB (~3,4 mSv), CT (~3 mSv), gesamt ~11,2 mSv (ca. <3 Jahre Hintergrundstrahlung in Dänemark). Viele Patienten hätten sonst routinemäßig klinische FDG-PET. Nur Teilnehmer ≥60 Jahre werden eingeschlossen.

   Inzidentalfunde: Scans sind nicht als diagnostische Untersuchungen gedacht. Falls potenziell klinisch signifikante Inzidentalfunde vermutet werden, wird ein Radiologe konsultiert; Teilnehmer und Hausarzt werden informiert, wo relevant. Teilnehmer, die nicht über Inzidentalfunde mit potenziellen Gesundheitsauswirkungen informiert werden möchten, werden nicht gescannt.

9. Datenverarbeitung / DSGVO

   Daten gespeichert für 15 Jahre; danach anonymisiert an „Privacy“ übergeben. Daten kodiert gespeichert gemäß DSGVO und dänischen Datenschutzregeln und bei der dänischen Datenschutzbehörde registriert. Papierdokumente nach Abschluss der Verarbeitung vernichtet (geplant bis Dez 2027).

   Zugriff auf Krankenakten erfolgt nur nach unterschriebener Einwilligung und wird für Eignungsbeurteilung, Sicherheit und Analysevariablen (Diagnosen, Medikation, relevante Laborwerte, vorherige Bildgebung, kognitive Tests) verwendet. Überwachungsbehörden können unter Vertraulichkeitsverpflichtung auf Daten zugreifen.

10. Statistikplan 10.1 Allgemein

Deskriptive Statistiken inklusive Fehlende und Gründe. Analysen sind nicht-verblindet. Abweichungen vom Analyseplan werden in Publikationen dokumentiert.

10.2 Bildanalysen (Schlüssel-Outcomes)

[11C]PiB Frühphase: erste 10 Min rekonstruiert als „vaskuläres/Perfusions“-Bild; Outcome = regionale Aufnahme relativ zu Kleinhirn-Grauer Substanz; z-Scores vs. Kontrollen.

[11C]PiB Spätphase: 40-60 Min rekonstruiert für Amyloid-SUVR; kortikales Volumen mit SUVR > 1,5 erfasst.

[18F]FDG Herz-IDIF: VOI in LV-Höhle; Prebolus/Bolus-Verhältnis angewandt; Spätpunkt vom letzten Herzscan; Plasmakonversion über bevölkerungsbasierte Ratio.

[18F]FDG Hirn: dynamische Modellierung (Zwei-Kompartiment); lumped constant 0,76; Plasma-Glukose eingeschlossen. Outcomes: CMRglc und K1-basierte Glukosetransport-Schätzung.

MRT: Neuroradiologe bewertet Fazekas-Score, regionale Weißer-Materie-Läsionen und andere vaskuläre Befunde.

10.3 Stichprobengröße

Explorativ. n=20 pro Gruppe berücksichtigt ~10% Drop-out, erwartete ~15% Unterschiede in betroffenen Volumina, Power 90%, Alpha 5% und ~14% Variation. Teilnehmer, die Studienbesuche nicht abschließen können, können ersetzt werden.

11. Studienende / Abbruch

Ethikkommission innerhalb von 90 Tagen nach Abschluss informiert. Teilnehmer können jederzeit abbrechen; Abbruch beeinflusst klinische Versorgung nicht.

12. Administrative Prozeduren

Versicherung: Abgedeckt unter dänischem Patientenversicherungsgesetz. Finanzen/Interessenkonflikte: Investigator-initiiert; keine Forscher haben finanzielles Interesse. Betriebskosten von beteiligten Abteilungen getragen.

13. Publikation

Daten im Besitz von Region Hovedstaden. Ergebnisse werden unabhängig vom Ergebnis in peer-reviewed Journalen veröffentlicht, nach Vancouver-Autorenrichtlinien.