Hjärnans blodflöde och sockertransport vid Alzheimers sjukdom med och utan diabetes - en pilotstudie med avbildning (PETTAU)

1. Sammanfattning

   Design: Jämförande bildgivningsstudie.

   Population: 60 deltagare:

   Grupp A: 20 patienter med misstänkt Alzheimers sjukdom (AD) utan typ 2-diabetes (T2D)

   Grupp B: 20 patienter med misstänkt AD + T2D

   Grupp C: 20 friska, åldersmatchade kontroller

   Procedurer:

   Dynamisk [11C]PiB-positronemissionstomografi (PET) efter acetazolamid: tidig fas som markör för perfusion/vaskulär funktion; sen fas som β-amyloidbelastning.

   Dynamisk [18F]FDG PET med hjärtskanningar och prebolusmetod: glukostransport och cerebralt glukosomsättningstakt (CMRglc).

   Magnetresonanstomografi (MRT) (om ej tillgänglig inom 5 år och kliniskt acceptabel): bedömning av vitsubstanslesioner (Fazekas-poäng) och vaskulära markörer.

   Neuropsykologiska tester (om inte redan tillgängliga kliniskt).

   Primär slutpunkt: Volym och överlapp av onormala regioner över bildgivningsbiomarkörer (med hänsyn till diabetesstatus).

   Sekundära slutpunkter: Korrelation mellan kognitivt indexpoäng och biomarkörvolymer.

   Tidsplan: Första patientens första besök sep 2025; sista patientens sista besök dec 2026; studieavslut sep 2027.

2. Bakgrund och motivering

   Demensprevalens ökar; Alzheimers sjukdom och vaskulär demens står för majoriteten av fallen, ofta samtidigt förekommande ("blandad demens"). AD kännetecknas av tidig β-amyloidackumulering och senare neurodegeneration, med hypometabolism och perfusionsavvikelser i karakteristiska parietotemporala regioner. T2D förknippas med kognitiv nedsättning och ökad demensrisk, potentiellt via försämrad insulinsignalering och förändrad hjärnglukoshantering.

   Ett viktigt metodologiskt hinder har varit robust, kliniskt genomförbar kvantifiering av glukostransport över blod-hjärnbarriären (BBB). Tidigare arbete tyder på att blod-hjärnglukostransport är känslig för AD-relaterade förändringar och kan svara på metaboliska interventioner. Konventionell glukostransportuppskattning kräver arteriell kateterisering och hög temporal upplösning. Vi har utvecklat ett icke-invasivt tillvägagångssätt med bildderiverad ingångsfunktion med hjärtskanning och en prebolusstrategi (metodmanuskript under utarbetande), vilket möjliggör uppskattning av CMRglc och glukostransport i samma FDG-session.

   För vaskulär reserv testar acetazolamidutmaning endotelmedierad vasodilation. Vi kommer att använda tidigfas [11C]PiB som perfusionsproxy (validerad mot FDG/perfusionsmått i tidigare studier).

   Övergripande syfte: Kartlägga och jämföra regional omfattning och överlapp av kvantitativa bildgivningsbiomarkörer vid misstänkt AD med och utan T2D jämfört med friska kontroller.

3. Hypoteser

   Patienter med misstänkt AD är amyloidpositiva på [11C]PiB PET.

   Förutom amyloidbelastning visar biomarkörer generellt liknande regionala mönster inom individer, men skiljer sig i påverkad volym.

   Glukostransportnedsättning påverkar en större kortikal volym än glukosmetabolismnedsättning (CMRglc).

   Perfusion under vasodilation visar större påverkad volym än glukosmetabolism.

   Vitsubstanslesionsbelastning samlokaliserar med påverkade regioner och skiljer sig beroende på diabetesstatus.

4. Mål och slutpunkter 4.1 Primärt mål

   Kartlägg neurodegenerativa PET-biomarkörer och vaskulära MRT-markörer vid misstänkt AD och jämför volymen och överlappet av regional påverkan över biomarkörer (med hänsyn till T2D).

   4.2 Sekundära mål

   Relatera bildgivningsbiomarkörvolymer till kognitiv prestation.

   4.3 Primär slutpunkt

   Volym och överlapp av:

   Reducerad glukostransport från FDG PET

   Reducerad CMRglc från FDG PET

   Ökad amyloidbelastning från sen [11C]PiB PET (standardiserat upptagningsvärdeförhållande, (SUVr) > 1.5, cortex vs cerebellum)

   Reducerad perfusion under vasodilation från tidig [11C]PiB PET

   Vitsubstanslesioner (inga / några / konfluerande; inkl. Fazekas-poängsättning)

   4.4 Sekundära slutpunkter

   Samband mellan kognitivt indexpoäng och volymer av ovanstående avvikelser.

   4.5 Explorativa slutpunkter

   Samband mellan bildgivningsvolymer och metaboliska/kliniska mått (kroppsmassaindex (BMI), midjeomfång, fastande glukos/insulinmått, etc.).

5. Metoder 5.1 Design

   Jämförande tvärsnittlig bildgivningsstudie med förutbestämda gruppjämförelser (A vs B vs C).

   5.2 Schema

   Procedurer genomförs över 2-3 studiebesök.

6. Studiepopulation 6.1 Rekrytering

   Patienter (A, B): Identifieras genom minneskliniken på Herlev eller remisser till klinisk hjärn-FDG PET. En hälso- och sjukvårdspersonal ber om tillstånd för forskningskontakt; skriftlig information tillhandahålls. Forskningspersonal kontaktar patienten ≥3 dagar senare för screening och erbjuder ett informationsmöte.

   Kontroller (C): Rekrytering via godkända annonser (TrialTree, forskningnu.dk, lokala medier, affischer, sociala medier) med skydd mot avslöjande av taggning/kommentarer.

   6.2 Inklusionskriterier

   Skriftligt informerat samtycke före några studierelaterade procedurer

   Ålder 60-90 år

   Grupp A/B: kliniskt misstänkt AD

   Grupp B: dokumenterad T2D

   Grupp C: ingen signifikant somatisk/psykiatrisk sjukdom

   Förmåga och vilja att följa protokollet

   6.3 Exklusionskriterier

   Misstanke om icke-AD-demens

   Signifikant hjärnsjukdom orelaterad till demens

   Medicinering som påverkar perfusion eller glukosmetabolism (t.ex. GLP-1-receptoragonister; metformin/insulin tillåtet i grupp B)

   Aktiv cancerbehandling

   Alkohol/drogmissbrukshistoria

   Allvarlig klaustrofobi

   Graviditet/amning

   MRT-kontraindikationer (metallfragment, pacemaker, inkompatibla implantat, etc.)

   För kontroller: signifikant hjärt-kärlsjukdom eller diabetes (förmaksflimmer acceptabelt)

   6.4 Informerat samtycke

   Samtycke är frivilligt; återkallelse tillåts när som helst utan konsekvenser för klinisk vård. Deltagare erbjuds upp till 7 dagar att överväga deltagande och får ta med en anhörig/vän till informationsmötet. Efter studieavslut kommer deltagare informeras om övergripande resultat; individuella resultat hanteras med respekt för rätten att inte veta. Tillstånd kan begäras för framtida kontakt angående uppföljningsstudier.

   6.5 Demografi och kliniska data

   Födelsedatum, kön, längd/vikt/BMI, midjeomfång, blodtryck/puls, rök-/alkoholhistoria, medicinlista, diabeteshistoria (om tillämpligt), relevanta kliniska kognitiva testresultat.

   6.7 Biobank

   Ingen forskningsbiobank skapas.

7. Studieprocedurer 7.1 [18F]FDG PET

   Besök ~2 timmar; ersätter rutinmässig klinisk FDG PET där tillämpligt. 4-timmars fasta. Venös åtkomst för spårämnesinjektion. Dynamisk hjärnskanning (~55 min) med hjärtskanningar före och efter för icke-invasiv ingångsfunktion. Total injicerad aktivitet ~200 MBq uppdelad (prebolus + bolus). Plasmaglukosmätning vid behov.

   7.2 [11C]PiB PET + acetazolamid

   Besök ~2 timmar. Venös åtkomst. Acetazolamid 1 g i 50 ml saltlösning infunderat över 5 min. Efter ~10 min, dynamisk hjärn [11C]PiB PET (~60 min), aktivitet 100-500 MBq.

   7.3 MRT (om behövs)

   Om hjärn-MRT är <5 år gammal och kliniskt acceptabel utan misstänkt större förändring, upprepas inte MRT. Annars ~20 min MRT inklusive sekvenser relevanta för vaskulära markörer och vitsubstanslesioner. Inget kontrastmedel.

   7.4 Neuropsykologisk testning

   Upp till 60 min i tyst miljö; tester för uppmärksamhet, minne, inlärning, språk, bearbetningshastighet.

8. Säkerhet, risker och obehag

   Långa dynamiska PET-sessioner kan vara tröttande; personal övervakar deltagare hela tiden. Biverkningar från FDG, PiB och MRT är sällsynta och typiskt milda. Acetazolamid kan orsaka huvudvärk, stickningar, ökad diures eller förändrad smak av kolsyrade drycker; allvarliga händelser är mycket sällsynta.

   Strålning: FDG (~4.8 mSv), PiB (~3.4 mSv), DT (~3 mSv), totalt ~11.2 mSv (ca. <3 års bakgrundsstrålning i Danmark). Många patienter skulle annars ha rutinmässig FDG PET kliniskt. Endast deltagare ≥60 år inkluderas.

   Bifunna fynd: Skanningar är inte avsedda som diagnostiska undersökningar. Om potentiellt kliniskt signifikanta bifunna fynd misstänks, kommer radiolog konsulteras; deltagare och allmänläkare informeras där relevant. Deltagare som inte önskar informeras om bifunna fynd med potentiella hälsoimplikationer kommer inte att skaneras.

9. Datahantering / GDPR

   Data lagras i 15 år; därefter överförs till "Integritet" i anonymiserad form. Data lagras kodade i enlighet med GDPR och danska dataskyddsregler och registreras hos Danska Datatilsynet. Pappersdokument förstörs efter avslutad bearbetning (planerad till dec 2027).

   Tillgång till journaler sker endast efter undertecknat samtycke och används för bedömning av urval, säkerhet och analysvariabler (diagnoser, medicinering, relevanta labb, tidigare bildgivning, kognitiva tester). Övervakningsmyndigheter kan få tillgång till data under tystnadsplikt.

10. Statistisk plan 10.1 Allmänt

Beskrivande statistik inklusive bortfall och orsaker. Analyser är icke-blindade. Avvikelser från analysplan dokumenteras i publikationer.

10.2 Bildanalyser (nyckelslutpunkter)

[11C]PiB tidig fas: första 10 min rekonstruerade som "vaskulär/perfusions"-bild; utfall = regional upptagning relativt cerebellär grå substans; z-poäng vs kontroller.

[11C]PiB sen fas: 40-60 min rekonstruerade för amyloid SUVr; kortikal volym med SUVr > 1.5 registreras.

[18F]FDG hjärta IDIF: VOI i LV-kaviteten; prebolus/bolus-förhållande applicerat; sen punkt från sista hjärtskanningen; plasmakonvertering via populationsbaserat förhållande.

[18F]FDG hjärna: dynamisk modellering (tvåkompartment); lumped constant 0.76; plasmaglukos inkluderat. Utfall: CMRglc och K1-baserad glukostransportuppskattning.

MRT: neuroradiolog bedömer Fazekas-poäng, regionala vitsubstanslesioner och andra vaskulära fynd.

10.3 Stickprovsstorlek

Explorativ. n=20 per grupp) tar hänsyn till ~10 % drop-out, förväntade ~15 % skillnader i påverkade volymer, styrka 90 %, alfa 5 %, och ~14 % variation. Deltagare som inte kan slutföra studiebesök kan ersättas.

11. Studieavslut / Avbrott

Etikprövningsnämnden informeras inom 90 dagar efter avslut. Deltagare kan avbryta när som helst; avbrott påverkar inte klinisk vård.

12. Administrativa procedurer

Försäkring: Täckt enligt dansk patientförsäkringslag. Finansiering/Intressekonflikter: Initierad av forskare; inga forskare har finansiellt intresse. Driftskostnader täcks av inblandade avdelningar.

13. Publicering

Data ägs av Region Hovedstaden. Resultat kommer publiceras oavsett utfall i peer-granskade tidskrifter, i enlighet med Vancouver-författarriktlinjer.