Przepływ krwi w mózgu i transport cukru w chorobie Alzheimera z cukrzycą i bez cukrzycy – pilotażowe badanie obrazowe (PETTAU)

1. Streszczenie / Podsumowanie

   Projekt: Badanie porównawcze obrazowe.

   Populacja: 60 uczestników:

   Grupa A: 20 pacjentów z podejrzeniem choroby Alzheimera (AD) bez cukrzycy typu 2 (T2D)

   Grupa B: 20 pacjentów z podejrzeniem AD + T2D

   Grupa C: 20 zdrowych kontrolnych osób w tym samym wieku

   Procedury:

   Dynamiczna tomografia pozytonowa (PET) z [11C]PiB po acetazolamidzie: wczesna faza jako marker perfuzji/funkcji naczyniowych; późna faza jako obciążenie β-amyloidem.

   Dynamiczna PET z [18F]FDG ze skanami serca i metodą prebolusu: transport glukozy i mózgowa szybkość metabolizmu glukozy (CMRglc).

   Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (jeśli niedostępne w ciągu 5 lat i klinicznie akceptowalne): ocena zmian istoty białej (skala Fazekasa) i markerów naczyniowych.

   Testy neuropsychologiczne (jeśli nie są już dostępne klinicznie).

   Punkt końcowy pierwszorzędowy: Objętość i nakładanie się obszarów nieprawidłowych w różnych biomarkerach obrazowych (z uwzględnieniem statusu cukrzycy).

   Punkty końcowe drugorzędowe: Korelacja między wynikiem indeksu poznawczego a objętościami biomarkerów.

   Harmonogram: Pierwsza wizyta pierwszego uczestnika wrz 2025; ostatnia wizyta ostatniego uczestnika gru 2026; koniec badania wrz 2027.

2. Tło i Uzasadnienie

   Występowanie demencji rośnie; choroba Alzheimera i otępienie naczyniowe stanowią większość przypadków, często współistniejąc („otępienie mieszane”). AD charakteryzuje się wczesnym odkładaniem β-amyloidu i późniejszą neurodegeneracją, z hipometabolizmem i nieprawidłowościami perfuzji w charakterystycznych obszarach skroniowo-ciemieniowych. T2D jest związana z zaburzeniami poznawczymi i zwiększonym ryzykiem demencji, potencjalnie poprzez upośledzoną sygnalizację insulinową i zmienione przetwarzanie glukozy w mózgu.

   Kluczową barierą metodologiczną była solidna, klinicznie wykonalna ilościowa ocena transportu glukozy przez barierę krew-mózg (BBB). Wcześniejsze prace sugerują, że transport glukozy do mózgu jest wrażliwy na zmiany związane z AD i może reagować na interwencje metaboliczne. Konwencjonalne szacowanie transportu glukozy wymaga cewnikowania tętniczego i wysokiej rozdzielczości czasowej. Opracowaliśmy nieinwazyjne podejście wykorzystujące funkcję wejściową pochodzącą z obrazu ze skanowaniem serca i strategię prebolusa (manuskrypt metody w przygotowaniu), umożliwiające oszacowanie CMRglc i transportu glukozy w tej samej sesji FDG.

   W przypadku rezerwy naczyniowej, prowokacja acetazolamidem bada wazodylatację zależną od śródbłonka. Użyjemy wczesnej fazy [11C]PiB jako pośrednika perfuzji (zweryfikowanego wobec pomiarów FDG/perfuzji w poprzednich badaniach).

   Ogólny cel: Zmapowanie i porównanie regionalnego zakresu i nakładania się ilościowych biomarkerów obrazowych w podejrzeniu AD z i bez T2D wobec zdrowych kontrolnych.

3. Hipotezy

   Pacjenci z podejrzeniem AD są amyloid-dodatni w PET [11C]PiB.

   Poza obciążeniem amyloidem, biomarkery wykazują w przybliżeniu podobne wzorce regionalne u poszczególnych osób, ale różnią się objętością zajętego obszaru.

   Upośledzenie transportu glukozy dotyczy większej objętości kory niż upośledzenie metabolizmu glukozy (CMRglc).

   Perfuzja podczas wazodylatacji wykazuje większą objętość zajętego obszaru niż metabolizm glukozy.

   Obciążenie zmianami istoty białej współlokalizuje się z zajętymi regionami i różni się w zależności od statusu cukrzycy.

4. Cele i Punkty Końcowe 4.1 Cel pierwszorzędowy

   Zmapowanie biomarkerów PET neurodegeneracyjnych i markerów MRI naczyniowych w podejrzeniu AD oraz porównanie objętości i nakładania się regionalnego zaangażowania w różnych biomarkerach (z uwzględnieniem T2D).

   4.2 Cele drugorzędowe

   Powiązanie objętości biomarkerów obrazowych z wynikami poznawczymi.

   4.3 Punkt końcowy pierwszorzędowy

   Objętość i nakładanie się:

   Zmniejszonego transportu glukozy z PET FDG

   Zmniejszonej CMRglc z PET FDG

   Zwiększonego obciążenia amyloidem z późnej PET [11C]PiB (standardowy współczynnik wychwytu, SUVr > 1,5, kora vs móżdżek)

   Zmniejszonej perfuzji podczas wazodylatacji z wczesnej PET [11C]PiB

   Zmian istoty białej (brak / niektóre / zlewające się; w tym ocena Fazekasa)

   4.4 Punkty końcowe drugorzędowe

   Związek między wynikiem indeksu poznawczego a objętościami powyższych nieprawidłowości.

   4.5 Punkty końcowe eksploracyjne

   Związki między objętościami obrazowymi a miarami metabolicznymi/klinicznymi (wskaźnik masy ciała (BMI), obwód talii, pomiary glukozy/insuliny na czczo itp.).

5. Metody 5.1 Projekt

   Porównawcze przekrojowe badanie obrazowe z wcześniej określonymi porównaniami grup (A vs B vs C).

   5.2 Harmonogram

   Procedury przeprowadzane są w ciągu 2-3 wizyt badawczych.

6. Populacja badania 6.1 Rekrutacja

   Pacjenci (A, B): Identyfikowani przez poradnię pamięci w Herlev lub skierowania do klinicznej PET FDG mózgu. Pracownik ochrony zdrowia prosi o zgodę na kontakt badawczy; dostarczana jest pisemna informacja. Personel badawczy kontaktuje się z pacjentem ≥3 dni później w celu przesiewu i zaproponowania spotkania informacyjnego.

   Osoby kontrolne (C): Rekrutacja poprzez zatwierdzone ogłoszenia (TrialTree, forskningnu.dk, media lokalne, plakaty, media społecznościowe) z zabezpieczeniami przed ujawnieniem tagowania/komentarzy.

   6.2 Kryteria włączenia

   Pisemna świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami badawczymi

   Wiek 60-90 lat

   Grupa A/B: klinicznie podejrzewana AD

   Grupa B: udokumentowana T2D

   Grupa C: brak istotnej choroby somatycznej/psychiatrycznej

   Zdolność i gotowość do przestrzegania protokołu

   6.3 Kryteria wykluczenia

   Podejrzenie otępienia innego niż AD

   Istotna choroba mózgu niezwiązana z demencją

   Leki wpływające na perfuzję lub metabolizm glukozy (np. agoniści receptora GLP-1; metformina/insulina dozwolone w Grupie B)

   Aktywne leczenie nowotworu

   Historia nadużywania alkoholu/narkotyków

   Cieżka klaustrofobia

   Ciaża/karmienie piersią

   Przeciwwskazania do MRI (odłamki metalowe, rozrusznik, niekompatybilne implanty itp.)

   Dla kontrolnych: istotna choroba układu krążenia lub cukrzyca (migotanie przedsionków akceptowalne)

   6.4 Świadoma zgoda

   Zgoda jest dobrowolna; wycofanie jest możliwe w dowolnym momencie bez konsekwencji dla opieki klinicznej. Uczestnikom oferuje się do 7 dni na rozważenie uczestnictwa i mogą zabrać krewnego/przyjaciela na spotkanie informacyjne. Po zakończeniu badania uczestnicy zostaną poinformowani o ogólnych wynikach; wyniki indywidualne będą traktowane z poszanowaniem prawa do niewiedzy. Może zostać poproszona o zgodę na przyszły kontakt w sprawie badań uzupełniających.

   6.5 Dane demograficzne i kliniczne

   Data urodzenia, płeć, wzrost/waga/BMI, obwód talii, ciśnienie krwi/tętno, historia palenia/picia alkoholu, lista leków, historia cukrzycy (jeśli dotyczy), istotne kliniczne wyniki testów poznawczych.

   6.7 Biobank

   Nie tworzy się biobanku badawczego.

7. Procedury badawcze 7.1 [18F]FDG PET

   Wizyta ~2 godziny; zastępuje rutynową kliniczną FDG PET, jeśli dotyczy. 4-godzinny post. Dostęp żylny do wstrzyknięcia znacznika. Dynamiczny skan mózgu (~55 min) ze skanami serca przed i po dla nieinwazyjnej funkcji wejściowej. Całkowita wstrzyknięta aktywność ~200 MBq podzielona (prebolus + bolus). Glukoza w osoczu mierzona w razie potrzeby.

   7.2 [11C]PiB PET + acetazolamid

   Wizyta ~2 godziny. Dostęp żylny. Acetazolamid 1 g w 50 mL soli fizjologicznej wlewany przez 5 min. Po ~10 min, dynamiczny [11C]PiB PET mózgu (~60 min), aktywność 100-500 MBq.

   7.3 MRI (jeśli potrzebny)

   Jeśli MRI mózgu jest <5 lat i klinicznie akceptowalny bez podejrzenia istotnej zmiany, MRI nie jest powtarzany. W przeciwnym razie ~20 min MRI obejmujące sekwencje istotne dla markerów naczyniowych i zmian istoty białej. Bez kontrastu.

   7.4 Testy neuropsychologiczne

   Do 60 min w cichym otoczeniu; testy uwagi, pamięci, uczenia się, języka, szybkości przetwarzania.

8. Bezpieczeństwo, Ryzyko i Dyskomfort

   Długie dynamiczne sesje PET mogą być męczące; personel monitoruje uczestników przez cały czas. Zdarzenia niepożądane od FDG, PiB i MRI są rzadkie i zazwyczaj łagodne. Acetazolamid może powodować ból głowy, mrowienie, zwiększone oddawanie moczu lub zmieniony smak napojów gazowanych; poważne zdarzenia są bardzo rzadkie.

   Promieniowanie: FDG (~4,8 mSv), PiB (~3,4 mSv), CT (~3 mSv), łącznie ~11,2 mSv (ok. <3 lata naturalnego promieniowania w Danii). Wielu pacjentów miałoby inaczej rutynową kliniczną FDG PET. Tylko uczestnicy ≥60 lat są włączani.

   Znaleziska przypadkowe: Skanowanie nie jest przeznaczone jako badanie diagnostyczne. Jeśli podejrzewa się potencjalnie klinicznie istotne znaleziska przypadkowe, zostanie skonsultowany radiolog; uczestnik i lekarz rodzinny zostaną poinformowani, jeśli dotyczy. Uczestnicy, którzy nie chcą być informowani o przypadkowych znaleziskach z potencjalnymi implikacjami zdrowotnymi, nie zostaną zeskanowani.

9. Przetwarzanie danych / RODO

   Dane przechowywane przez 15 lat; następnie przekazane do „Prywatności” w formie anonimowej. Dane przechowywane zakodowane zgodnie z RODO i duńskimi przepisami o ochronie danych i zarejestrowane w Duńskiej Agencji Ochrony Danych. Dokumenty papierowe niszczone po zakończeniu przetwarzania (planowane do gru 2027).

   Dostęp do dokumentacji medycznej odbywa się tylko po podpisanej zgodzie i jest używany do oceny kwalifikowalności, bezpieczeństwa i zmiennych analizy (diagnozy, leki, istotne badania laboratoryjne, wcześniejsze obrazowanie, testy poznawcze). Organy monitorujące mogą uzyskać dostęp do danych zobowiązane do poufności.

10. Plan statystyczny 10.1 Ogólne

Statystyki opisowe, w tym brakujące dane i przyczyny. Analizy są otwarte. Odstępstwa od planu analizy będą dokumentowane w publikacjach.

10.2 Analizy obrazowe (kluczowe wyniki)

[11C]PiB wczesna faza: pierwsze 10 min zrekonstruowane jako obraz „naczyniowy/perfuzyjny”; wynik = wychwyt regionalny względem istoty szarej móżdżku; z-score vs kontrolne.

[11C]PiB późna faza: 40-60 min zrekonstruowane dla SUVr amyloidu; objętość kory z SUVr > 1,5 rejestrowana.

[18F]FDG serce IDIF: VOI w jamie LV; stosunek prebolusu/bolusa zastosowany; późny punkt z ostatniego skanu serca; konwersja osocza poprzez oparty na populacji stosunek.

[18F]FDG mózg: modelowanie dynamiczne (dwukompartmentowe); stała zagregowana 0,76; glukoza w osoczu uwzględniona. Wyniki: CMRglc i oszacowanie transportu glukozy oparte na K1.

MRI: neuroradiolog ocenia wynik Fazekasa, regionalne zmiany istoty białej i inne znaleziska naczyniowe.

10.3 Wielkość próby

Eksploracyjna. n=20 na grupę) uwzględnia ~10% wycofania, oczekiwane ~15% różnice w objętościach zajętych, moc 90%, alfa 5% i ~14% zmienność. Uczestnicy niezdolni do ukończenia wizyt badawczych mogą być zastąpieni.

11. Koniec badania / Zaprzestanie

Komisja Etyczna poinformowana w ciągu 90 dni po zakończeniu. Uczestnicy mogą zrezygnować w dowolnym momencie; rezygnacja nie wpływa na opiekę kliniczną.

12. Procedury administracyjne

Ubezpieczenie: Pokryte zgodnie z duńskim prawem o ubezpieczeniu pacjenta. Finanse/Konflikt interesów: Badanie inicjowane przez badacza; żaden badacz nie ma interesu finansowego. Koszty operacyjne pokrywane przez zaangażowane wydziały.

13. Publikacja

Dane należą do Regionu Stołecznego. Wyniki zostaną opublikowane niezależnie od wyniku w recenzowanych czasopismach, zgodnie z wytycznymi autorstwa Vancouver.