Fluxo Sanguíneo Cerebral e Transporte de Açúcar na Doença de Alzheimer Com e Sem Diabetes - Um Estudo Piloto de Imagiologia (PETTAU)

1. Sinopse / Resumo

   Desenho: Estudo de imagiologia comparativo.

   População: 60 participantes:

   Grupo A: 20 doentes com suspeita de doença de Alzheimer (DA) sem diabetes tipo 2 (DT2)

   Grupo B: 20 doentes com suspeita de DA + DT2

   Grupo C: 20 controlos saudáveis com idade correspondente

   Procedimentos:

   Tomografia por emissão de positrões (PET) dinâmica com [11C]PiB após acetazolamida: fase inicial como marcador de perfusão/função vascular; fase tardia como carga de β-amiloide.

   PET dinâmico com [18F]FDG com exames cardíacos e método de pré-bólus: transporte de glucose e taxa metabólica cerebral de glucose (TMCg).

   Ressonância magnética (RM) (se não disponível nos últimos 5 anos e clinicamente aceitável): avaliação de lesões da substância branca (pontuação de Fazekas) e marcadores vasculares.

   Testes neuropsicológicos (se ainda não disponíveis clinicamente).

   Desfecho primário: Volume e sobreposição de regiões anormais entre biomarcadores de imagiologia (considerando o estado de diabetes).

   Desfechos secundários: Correlação entre o índice de pontuação cognitiva e os volumes dos biomarcadores.

   Cronograma: Primeira visita do primeiro sujeito set 2025; última visita do último sujeito dez 2026; fim do ensaio set 2027.

2. Contexto e Racional

   A prevalência de demência está a aumentar; a doença de Alzheimer e a demência vascular representam a maioria dos casos, frequentemente coexistentes (“demência mista”). A DA caracteriza-se por deposição precoce de β-amiloide e posterior neurodegeneração, com hipometabolismo e anomalias de perfusão nas regiões parietotemporais características. A DT2 está associada a comprometimento cognitivo e risco aumentado de demência, potencialmente através de sinalização de insulina prejudicada e alteração do metabolismo da glucose cerebral.

   Uma barreira metodológica fundamental tem sido a quantificação robusta e clinicamente viável do transporte de glucose através da barreira hematoencefálica (BHE). Trabalhos anteriores sugerem que o transporte de glucose sangue-cérebro é sensível a alterações relacionadas com a DA e pode responder a intervenções metabólicas. A estimativa convencional do transporte de glucose requer canulação arterial e alta resolução temporal. Desenvolvemos uma abordagem não invasiva utilizando uma função de entrada derivada da imagem com exames cardíacos e uma estratégia de pré-bólus (manuscrito do método em preparação), permitindo a estimativa da TMCg e do transporte de glucose na mesma sessão de FDG.

   Para a reserva vascular, o desafio com acetazolamida investiga a vasodilatação mediada pelo endotélio. Utilizaremos a fase inicial do [11C]PiB como um proxy de perfusão (validado contra medidas de FDG/perfusão em estudos anteriores).

   Objetivo geral: Mapear e comparar a extensão regional e a sobreposição de biomarcadores de imagiologia quantitativos em suspeita de DA com e sem DT2 versus controlos saudáveis.

3. Hipóteses

   Os doentes com suspeita de DA são amiloide-positivos na PET com [11C]PiB.

   Para além da carga amiloide, os biomarcadores mostram padrões regionais amplamente semelhantes dentro dos sujeitos, mas diferem no volume afetado.

   O comprometimento do transporte de glucose afeta um volume cortical maior do que o comprometimento do metabolismo da glucose (TMCg).

   A perfusão durante a vasodilatação mostra um volume afetado maior do que o metabolismo da glucose.

   A carga de lesões da substância branca co-localiza-se com as regiões afetadas e difere conforme o estado de diabetes.

4. Objetivos e Desfechos 4.1 Objetivo primário

   Mapear biomarcadores PET neurodegenerativos e marcadores RM vasculares na suspeita de DA e comparar o volume e a sobreposição do envolvimento regional entre biomarcadores (considerando a DT2).

   4.2 Objetivos secundários

   Relacionar os volumes dos biomarcadores de imagiologia com o desempenho cognitivo.

   4.3 Desfecho primário

   Volume e sobreposição de:

   Transporte de glucose reduzido da PET com FDG

   TMCg reduzida da PET com FDG

   Carga amiloide aumentada da PET tardia com [11C]PiB (rácio de captação padronizada, (RCP) > 1,5, córtex vs cerebelo)

   Perfusão reduzida durante a vasodilatação da PET inicial com [11C]PiB

   Lesões da substância branca (nenhuma / algumas / confluentes; incl. pontuação de Fazekas)

   4.4 Desfechos secundários

   Associação entre o índice de pontuação cognitiva e os volumes das anomalias acima.

   4.5 Desfechos exploratórios

   Associações entre volumes de imagiologia e medidas metabólicas/clínicas (índice de massa corporal (IMC), cintura, medidas de glucose/insulina em jejum, etc.).

5. Métodos 5.1 Desenho

   Estudo de imagiologia transversal comparativo com comparações de grupos pré-definidas (A vs B vs C).

   5.2 Cronograma

   Os procedimentos são realizados ao longo de 2-3 visitas de estudo.

6. População do Ensaio 6.1 Recrutamento

   Doentes (A, B): Identificados através da clínica de memória de Herlev ou encaminhamentos para PET cerebral clínico com FDG. Um profissional de saúde pede autorização para contacto de investigação; é fornecida informação por escrito. A equipa de investigação contacta o doente ≥3 dias depois para triagem e oferecer uma reunião informativa.

   Controlos (C): Recrutamento através de anúncios aprovados (TrialTree, forskningnu.dk, média local, cartazes, redes sociais) com salvaguardas contra divulgação de marcações/comentários.

   6.2 Critérios de inclusão

   Consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos do estudo

   Idade 60-90 anos

   Grupo A/B: suspeita clínica de DA

   Grupo B: DT2 documentada

   Grupo C: sem doença somática/psiquiátrica significativa

   Capacidade e vontade de cumprir o protocolo

   6.3 Critérios de exclusão

   Suspeita de demência não-DA

   Doença cerebral significativa não relacionada com demência

   Medicação que afete a perfusão ou o metabolismo da glucose (ex.: agonistas do recetor GLP-1; metformina/insulina permitida no Grupo B)

   Tratamento ativo de cancro

   Histórico de abuso de álcool/drogas

   Claustrofobia grave

   Gravidez/amamentação

   Contraindicações para RM (fragmentos metálicos, pacemaker, implantes incompatíveis, etc.)

   Para controlos: doença cardiovascular significativa ou diabetes (fibrilhação auricular aceitável)

   6.4 Consentimento informado

   O consentimento é voluntário; a retirada é permitida a qualquer momento sem consequências para os cuidados clínicos. Aos participantes é oferecido até 7 dias para considerar a participação e podem trazer um familiar/amigo à reunião informativa. Após a conclusão do ensaio, os participantes serão informados dos resultados globais; os resultados individuais serão tratados com respeito pelo direito de não saber. Pode ser solicitada autorização para contacto futuro relativamente a ensaios de seguimento.

   6.5 Dados demográficos e clínicos

   Data de nascimento, sexo, altura/peso/IMC, cintura, pressão arterial/pulso, histórico de tabagismo/álcool, lista de medicação, histórico de diabetes (se aplicável), resultados relevantes de testes cognitivos clínicos.

   6.7 Biobanco

   Não é criado um biobanco de investigação.

7. Procedimentos do Estudo 7.1 PET com [18F]FDG

   Visita ~2 horas; substitui a PET clínica de rotina com FDG quando aplicável. Jejum de 4 horas. Acesso venoso para injeção do radiotraçador. Exame cerebral dinâmico (~55 min) com exames cardíacos antes e depois para função de entrada não invasiva. Atividade total injetada ~200 MBq dividida (pré-bólus + bólus). Glucose plasmática medida se necessário.

   7.2 PET com [11C]PiB + acetazolamida

   Visita ~2 horas. Acesso venoso. Acetazolamida 1 g em 50 mL de solução salina infundida ao longo de 5 min. Após ~10 min, PET cerebral dinâmico com [11C]PiB (~60 min), atividade 100-500 MBq.

   7.3 RM (se necessário)

   Se a RM cerebral tiver <5 anos e for clinicamente aceitável sem suspeita de alteração maior, a RM não é repetida. Caso contrário, ~20 min de RM incluindo sequências relevantes para marcadores vasculares e lesões da substância branca. Sem contraste.

   7.4 Testes neuropsicológicos

   Até 60 min em ambiente tranquilo; testes de atenção, memória, aprendizagem, linguagem, velocidade de processamento.

8. Segurança, Riscos e Desconforto

   Sessões longas de PET dinâmico podem ser cansativas; a equipa monitoriza os participantes durante todo o tempo. Eventos adversos do FDG, PiB e RM são raros e tipicamente leves. A acetazolamida pode causar dor de cabeça, formigueiro, aumento da diurese ou alteração do sabor de bebidas carbonatadas; eventos graves são muito raros.

   Radiação: FDG (~4,8 mSv), PiB (~3,4 mSv), TC (~3 mSv), total ~11,2 mSv (aproximadamente <3 anos de radiação de fundo na Dinamarca). Muitos doentes teriam de qualquer forma PET com FDG de rotina clinicamente. Apenas participantes ≥60 anos são incluídos.

   Achados incidentais: Os exames não são destinados a exames de diagnóstico. Se forem suspeitados achados incidentais potencialmente clinicamente significativos, um radiologista será consultado; o participante e o médico de família serão informados quando relevante. Participantes que não desejem ser informados sobre achados incidentais com implicações potenciais para a saúde não serão examinados.

9. Tratamento de Dados / RGPD

   Dados armazenados por 15 anos; posteriormente transferidos para “Privacidade” de forma anonimizada. Dados armazenados codificados de acordo com o RGPD e as regras dinamarquesas de proteção de dados e registados na Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados. Documentos em papel destruídos após conclusão do processamento (planeado até dez 2027).

   O acesso aos registos médicos ocorre apenas após consentimento assinado e é utilizado para avaliação de elegibilidade, segurança e variáveis de análise (diagnósticos, medicação, exames laboratoriais relevantes, imagiologia anterior, testes cognitivos). Autoridades de monitorização podem aceder aos dados sob obrigações de confidencialidade.

10. Plano Estatístico 10.1 Geral

Estatísticas descritivas incluindo dados em falta e razões. As análises não são cegas. Desvios do plano de análise serão documentados nas publicações.

10.2 Análises de imagem (desfechos principais)

[11C]PiB fase inicial: primeiros 10 min reconstruídos como imagem “vascular/perfusão”; desfecho = captação regional relativa à substância cinzenta cerebelar; z-scores vs controlos.

[11C]PiB fase tardia: 40-60 min reconstruídos para RCP de amiloide; volume cortical com RCP > 1,5 registado.

[18F]FDG IDIF cardíaco: VOI na cavidade VE; rácio pré-bólus/bólus aplicado; ponto tardio do último exame cardíaco; conversão plasmática via rácio baseado na população.

[18F]FDG cerebral: modelação dinâmica (dois compartimentos); constante agrupada 0,76; glucose plasmática incluída. Desfechos: TMCg e estimativa do transporte de glucose baseada em K1.

RM: neurorradiologista classifica pontuação de Fazekas, lesões regionais da substância branca e outros achados vasculares.

10.3 Tamanho da amostra

Exploratório. n=20 por grupo) considera ~10% de desistência, diferenças esperadas de ~15% em volumes afetados, poder 90%, alfa 5% e ~14% de variação. Participantes incapazes de completar as visitas do estudo podem ser substituídos.

11. Fim do Ensaio / Descontinuação

Comissão de Ética informada no prazo de 90 dias após a conclusão. Os participantes podem descontinuar a qualquer momento; a descontinuação não afeta os cuidados clínicos.

12. Procedimentos Administrativos

Seguro: Coberto pela lei dinamarquesa de seguro de doentes. Finanças/COI: Iniciado pelo investigador; nenhum investigador tem interesse financeiro. Despesas operacionais cobertas pelos departamentos envolvidos.

13. Publicação

Dados propriedade da Região Hovedstaden. Os resultados serão publicados independentemente do desfecho em revistas com revisão por pares, seguindo as diretrizes de autoria de Vancouver.