Hersenbloedstroom en Suikertransport bij de Ziekte van Alzheimer Met en Zonder Diabetes - Een Pilotbeeldvormingsstudie (PETTAU)

1. Synopsis / Samenvatting

   Ontwerp: Vergelijkende beeldvormingsstudie.

   Populatie: 60 deelnemers:

   Groep A: 20 patiënten met vermoeden van de ziekte van Alzheimer (AD) zonder diabetes type 2 (T2D)

   Groep B: 20 patiënten met vermoeden van AD + T2D

   Groep C: 20 gezonde leeftijdsgematchte controles

   Procedures:

   Dynamische [11C]PiB positronemissietomografie (PET) na acetazolamide: vroege fase als perfusie/vasculaire functiemarker; late fase als β-amyloïd belasting.

   Dynamische [18F]FDG PET met hartscans en prebolusmethode: glucosetransport en cerebraal metabolisme van glucose (CMRglc).

   Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (indien niet beschikbaar binnen 5 jaar en klinisch acceptabel): beoordeling van witte stof laesies (Fazekas score) en vasculaire markers.

   Neuropsychologisch onderzoek (indien niet reeds klinisch beschikbaar).

   Primair eindpunt: Volume en overlap van abnormale regio's over beeldvormingsbiomarkers (rekening houdend met diabetesstatus).

   Secundaire eindpunten: Correlatie tussen cognitieve indexscore en biomarkervolumes.

   Tijdlijn: Eerste bezoek eerste proefpersoon sep 2025; laatste bezoek laatste proefpersoon dec 2026; einde studie sep 2027.

2. Achtergrond en Redenering

   Dementieprevalentie stijgt; de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie vormen de meerderheid van de gevallen, vaak naast elkaar bestaand ("gemengde dementie"). AD wordt gekenmerkt door vroege β-amyloïd depositie en later neurodegeneratie, met hypometabolisme en perfusieafwijkingen in karakteristieke pariëtotemporale regio's. T2D wordt geassocieerd met cognitieve achteruitgang en verhoogd dementierisico, mogelijk via verstoorde insulinesignalering en veranderde hersenglucoseverwerking.

   Een belangrijke methodologische barrière is robuuste, klinisch haalbare kwantificering van glucosetransport over de bloed-hersenbarrière (BBB). Eerder werk suggereert dat bloed-hersenglucose transport gevoelig is voor AD-gerelateerde veranderingen en mogelijk reageert op metabolische interventies. Conventionele glucosetransportschatting vereist arteriële canulatie en hoge temporele resolutie. We hebben een niet-invasieve aanpak ontwikkeld met een beeld-afgeleide inputfunctie met hartscanning en een prebolusstrategie (methode manuscript in voorbereiding), waardoor schatting van CMRglc en glucosetransport in dezelfde FDG-sessie mogelijk is.

   Voor vasculaire reserve test de acetazolamide-challenge endotheel-gemedieerde vasodilatatie. We gebruiken de vroege fase [11C]PiB als perfusieproxy (gevalideerd tegen FDG/perfusiemetingen in eerdere studies).

   Algemeen doel: Regionale omvang en overlap van kwantitatieve beeldvormingsbiomarkers in kaart brengen en vergelijken bij vermoeden van AD met en zonder T2D versus gezonde controles.

3. Hypothesen

   Patiënten met vermoeden van AD zijn amyloïd-positief op [11C]PiB PET.

   Afgezien van amyloïd belasting tonen biomarkers grofweg vergelijkbare regionale patronen binnen proefpersonen, maar verschillen in aangedaan volume.

   Glucosetransportstoornis beïnvloedt een groter cortical volume dan glucosemetabolismestoornis (CMRglc).

   Perfusie tijdens vasodilatatie toont een groter aangedaan volume dan glucosemetabolisme.

   Witte stof laesiebelasting co-lokaliseert met aangedane regio's en verschilt per diabetesstatus.

4. Doelstellingen en Eindpunten 4.1 Primaire doelstelling

   Neurodegeneratieve PET-biomarkers en vasculaire MRI-markers in kaart brengen bij vermoeden van AD en volume en overlap van regionale betrokkenheid over biomarkers vergelijken (rekening houdend met T2D).

   4.2 Secundaire doelstellingen

   Beeldvormingsbiomarkervolumes relateren aan cognitieve prestaties.

   4.3 Primaire eindpunt

   Volume en overlap van:

   Verminderd glucosetransport van FDG PET

   Verminderde CMRglc van FDG PET

   Verhoogde amyloïd belasting van late [11C]PiB PET (standaard opnamewaarde ratio, (SUVr) > 1.5, cortex versus cerebellum)

   Verminderde perfusie tijdens vasodilatatie van vroege [11C]PiB PET

   Witte stof laesies (geen / enkele / confluent; incl. Fazekas scoring)

   4.4 Secundaire eindpunten

   Associatie tussen cognitieve indexscore en volumes van bovenstaande afwijkingen.

   4.5 Verkennende eindpunten

   Associaties tussen beeldvormingsvolumes en metabole/klinische maten (body mass index (BMI), taille, nuchtere glucose/insulinemetingen, etc.).

5. Methoden 5.1 Ontwerp

   Vergelijkende cross-sectionele beeldvormingsstudie met vooraf gespecificeerde groepvergelijkingen (A vs B vs C).

   5.2 Schema

   Procedures worden uitgevoerd over 2-3 studiestudiebezoeken.

6. Studiepopulatie 6.1 Rekrutering

   Patiënten (A, B): Geïdentificeerd via de geheugenkliniek in Herlev of verwijzingen naar klinische hersen FDG PET. Een zorgprofessional vraagt toestemming voor onderzoekscontact; schriftelijke informatie wordt verstrekt. Onderzoeksmedewerkers contacteren de patiënt ≥3 dagen later om te screenen en een informatiebijeenkomst aan te bieden.

   Controles (C): Rekrutering via goedgekeurde advertenties (TrialTree, forskningnu.dk, lokale media, posters, sociale media) met waarborgen tegen tagging/commentaar openbaarmaking.

   6.2 Inclusiecriteria

   Schriftelijk geïnformeerde toestemming voorafgaand aan enige studieprocedures

   Leeftijd 60-90 jaar

   Groep A/B: klinisch vermoeden van AD

   Groep B: gedocumenteerde T2D

   Groep C: geen significante somatische/psychiatrische ziekte

   Vermogen en bereidheid om protocol na te leven

   6.3 Exclusiecriteria

   Vermoeden van niet-AD dementie

   Significante hersenziekte ongerelateerd aan dementie

   Medicatie die perfusie of glucosemetabolisme beïnvloedt (bijv., GLP-1 receptor agonisten; metformine/insuline toegestaan in Groep B)

   Actieve kankerbehandeling

   Alcohol/drugs misbruikgeschiedenis

   Ernstige claustrofobie

   Zwangerschap/borstvoeding

   MRI contra-indicaties (metaalfragmenten, pacemaker, incompatibele implantaten, etc.)

   Voor controles: significante cardiovasculaire ziekte of diabetes (atriale fibrillatie acceptabel)

   6.4 Geïnformeerde toestemming

   Toestemming is vrijwillig; terugtrekking is te allen tijde toegestaan zonder gevolgen voor klinische zorg. Deelnemers krijgen tot 7 dagen bedenktijd en mogen een familielid/vriend meenemen naar de informatiebijeenkomst. Na studievoltooiing worden deelnemers geïnformeerd over algemene resultaten; individuele resultaten worden behandeld met respect voor het recht om niet te weten. Toestemming kan worden gevraagd voor toekomstig contact betreffende vervolgstudies.

   6.5 Demografie en klinische gegevens

   Geboortedatum, geslacht, lengte/gewicht/BMI, taille, bloeddruk/pols, rook-/alcoholgeschiedenis, medicatielijst, diabetesgeschiedenis (indien van toepassing), relevante klinische cognitieve testresultaten.

   6.7 Biobank

   Er wordt geen onderzoeksbiobank aangemaakt.

7. Studieprocedures 7.1 [18F]FDG PET

   Bezoek ~2 uur; vervangt routinematige klinische FDG PET waar van toepassing. 4 uur vasten. Veneuze toegang voor tracerinjectie. Dynamische hersen scan (~55 min) met hartscans voor en na voor niet-invasieve inputfunctie. Totale geïnjecteerde activiteit ~200 MBq gesplitst (prebolus + bolus). Plasmaglucose gemeten indien nodig.

   7.2 [11C]PiB PET + acetazolamide

   Bezoek ~2 uur. Veneuze toegang. Acetazolamide 1 g in 50 mL zoutoplossing geïnfundeerd over 5 min. Na ~10 min, dynamische hersen [11C]PiB PET (~60 min), activiteit 100-500 MBq.

   7.3 MRI (indien nodig)

   Indien hersen MRI <5 jaar oud en klinisch acceptabel zonder vermoeden van grote verandering, wordt MRI niet herhaald. Anders ~20 min MRI inclusief sequenties relevant voor vasculaire markers en witte stof laesies. Geen contrast.

   7.4 Neuropsychologisch onderzoek

   Tot 60 min in rustige omgeving; aandacht, geheugen, leren, taal, verwerkingssnelheid tests.

8. Veiligheid, Risico's en Oncomfort

   Lange dynamische PET-sessies kunnen vermoeiend zijn; personeel monitort deelnemers gedurende. Bijwerkingen van FDG, PiB en MRI zijn zeldzaam en typisch mild. Acetazolamide kan hoofdpijn, tintelingen, verhoogde diurese of veranderde smaak van koolzuurhoudende dranken veroorzaken; ernstige gebeurtenissen zijn zeer zeldzaam.

   Straling: FDG (~4.8 mSv), PiB (~3.4 mSv), CT (~3 mSv), totaal ~11.2 mSv (ongeveer. <3 jaar achtergrondstraling in Denemarken). Veel patiënten zouden anders routinematige FDG PET klinisch ondergaan. Alleen deelnemers ≥60 jaar zijn geïncludeerd.

   Incidentele bevindingen: Scans zijn niet bedoeld als diagnostische onderzoeken. Indien mogelijk klinisch significante incidentele bevindingen worden vermoed, wordt een radioloog geraadpleegd; deelnemer en huisarts worden geïnformeerd waar relevant. Deelnemers die niet geïnformeerd willen worden over incidentele bevindingen met potentiële gezondheidsimplicaties worden niet gescand.

9. Gegevensverwerking / AVG

   Gegevens opgeslagen voor 15 jaar; daarna overgedragen aan "Privacy" in geanonimiseerde vorm. Gegevens opgeslagen gecodeerd in overeenstemming met AVG en Deense gegevensbeschermingsregels en geregistreerd bij het Deense Gegevensbeschermingsagentschap. Papieren documenten vernietigd na voltooiing van verwerking (gepland tegen dec 2027).

   Toegang tot medische dossiers vindt alleen plaats na ondertekende toestemming en wordt gebruikt voor geschiktheidsbeoordeling, veiligheid en analysevariabelen (diagnoses, medicatie, relevante labs, eerdere beeldvorming, cognitieve tests). Monitoringautoriteiten hebben toegang tot gegevens onder geheimhoudingsverplichtingen.

10. Statistisch Plan 10.1 Algemeen

Beschrijvende statistiek inclusief ontbrekendheid en redenen. Analyses zijn niet-gebind. Afwijkingen van analyseplan worden gedocumenteerd in publicaties.

10.2 Beeldanalyses (belangrijkste uitkomsten)

[11C]PiB vroege fase: eerste 10 min gereconstrueerd als "vasculair/perfusie" beeld; uitkomst = regionale opname relatief aan cerebellum grijze stof; z-scores versus controles.

[11C]PiB late fase: 40-60 min gereconstrueerd voor amyloïd SUVr; cortical volume met SUVr > 1.5 geregistreerd.

[18F]FDG hart IDIF: VOI in LV holte; prebolus/bolus ratio toegepast; laat punt van laatste hartscan; plasmaconversie via populatie-gebaseerde ratio.

[18F]FDG hersenen: dynamische modellering (twee-compartiment); lumped constant 0.76; plasmaglucose inbegrepen. Uitkomsten: CMRglc en K1-gebaseerde glucosetransportschatting.

MRI: neuroradioloog beoordeelt Fazekas score, regionale witte stof laesies en andere vasculaire bevindingen.

10.3 Steekproefomvang

Verkennend. n=20 per groep) houdt rekening met ~10% uitval, verwachte ~15% verschillen in aangedane volumes, power 90%, alpha 5% en ~14% variatie. Deelnemers die studiestudiebezoeken niet kunnen voltooien kunnen worden vervangen.

11. Einde Studie / Beëindiging

Ethische Commissie geïnformeerd binnen 90 dagen na voltooiing. Deelnemers kunnen te allen tijde stoppen; beëindiging heeft geen invloed op klinische zorg.

12. Administratieve Procedures

Verzekering: Gedekt onder Deense patiëntenverzekeringswet. Financiën/Belangenconflict: Onderzoeker-geïnitieerd; geen onderzoekers hebben financieel belang. Operationele kosten gedekt door betrokken afdelingen.

13. Publicatie

Gegevens eigendom van Region Hovedstaden. Resultaten worden gepubliceerd ongeacht uitkomst in peer-reviewed tijdschriften, volgens Vancouver auteurschapsrichtlijnen.