Hjerneblodgennemstrømning og sukker transport i Alzheimers sygdom med og uden diabetes - et pilot billeddannelsesstudie (PETTAU)

1. Synopsis / Resumé

   Design: Sammenlignende billeddannelsesundersøgelse.

   Population: 60 deltagere:

   Gruppe A: 20 patienter med mistanke om Alzheimers sygdom (AD) uden type 2-diabetes (T2D)

   Gruppe B: 20 patienter med mistanke om AD + T2D

   Gruppe C: 20 raske, aldersmatchede kontroller

   Procedurer:

   Dynamisk [11C]PiB positronemissionstomografi (PET) efter acetazolamid: tidlig fase som perfusions-/vaskulær funktionsmarkør; sen fase som β-amyloidbelastning.

   Dynamisk [18F]FDG PET med hjertescanninger og prebolus-metode: glucosetransport og cerebralt glukosemetabolisme (CMRglc).

   Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (hvis ikke tilgængelig inden for 5 år og klinisk acceptabel): vurdering af hvidsubstanslæsioner (Fazekas-score) og vaskulære markører.

   Neuropsykologisk testning (hvis ikke allerede klinisk tilgængelig).

   Primært endepunkt: Volumen og overlap af abnorme regioner på tværs af billeddannelsesbiomarkører (med hensyn til diabetesstatus).

   Sekundære endepunkter: Korrelation mellem kognitivt indeksscore og biomarkørvolumener.

   Tidsplan: Første forsøgsperson første besøg sep. 2025; sidste forsøgsperson sidste besøg dec. 2026; afslutning af forsøg sep. 2027.

2. Baggrund og Rationale

   Demensprævalens stiger; Alzheimers sygdom og vaskulær demens udgør størstedelen af tilfældene, ofte samtidigt forekommende ("blandet demens"). AD er karakteriseret ved tidlig β-amyloidaflejring og senere neurodegeneration, med hypometabolisme og perfusionsabnormaliteter i karakteristiske parietotemporale regioner. T2D er associeret med kognitiv svækkelse og øget demensrisiko, potentielt via nedsat insulinsignalering og ændret hjerneglukosehåndtering.

   En vigtig metodisk barriere har været robust, klinisk gennemførlig kvantificering af glucosetransport over blod-hjerne-barrieren (BBB). Tidligere arbejde tyder på, at blod-hjerne-glucosetransport er følsom over for AD-relaterede ændringer og kan reagere på metaboliske interventioner. Konventionel glucosetransportestimation kræver arteriel kanulering og høj temporal opløsning. Vi har udviklet en ikke-invasiv tilgang ved hjælp af et billedafledt inputfunktion med hjertescanning og en prebolus-strategi (metodemanuskript under forberedelse), hvilket muliggør estimering af CMRglc og glucosetransport i samme FDG-session.

   For vaskulær reserve: acetazolamid-udfordring undersøger endotelmedieret vasodilatation. Vi vil bruge tidligfase [11C]PiB som en perfusionsproxy (valideret mod FDG/perfusionsmålinger i tidligere studier).

   Overordnet mål: Kortlæg og sammenlign regional udstrækning og overlap af kvantitative billeddannelsesbiomarkører i mistanke om AD med og uden T2D versus raske kontroller.

3. Hypoteser

   Patienter med mistanke om AD er amyloid-positive på [11C]PiB PET.

   Ud over amyloidbelastning viser biomarkører bredt set lignende regionale mønstre inden for forsøgspersoner, men afviger i påvirket volumen.

   Glucosetransportnedsættelse påvirker et større kortikalvolumen end glukosemetabolismenedsættelse (CMRglc).

   Perfusion under vasodilatation viser større påvirket volumen end glukosemetabolisme.

   Hvidsubstanslæsionsbyrde er samlokaliseret med påvirkede regioner og afviger efter diabetesstatus.

4. Mål og Endepunkter 4.1 Primært mål

   Kortlæg neurodegenerative PET-biomarkører og vaskulære MRI-markører i mistanke om AD og sammenlign volumen og overlap af regional involvering på tværs af biomarkører (med hensyn til T2D).

   4.2 Sekundære mål

   Relatér billeddannelsesbiomarkørvolumener til kognitiv præstation.

   4.3 Primært endepunkt

   Volumen og overlap af:

   Nedsat glucosetransport fra FDG PET

   Nedsat CMRglc fra FDG PET

   Forøget amyloidbelastning fra sen [11C]PiB PET (standard uptake value ratio, (SUVr) > 1,5, cortex vs. cerebellum)

   Nedsat perfusion under vasodilatation fra tidlig [11C]PiB PET

   Hvidsubstanslæsioner (ingen / nogle / sammenflydende; inkl. Fazekas-scoring)

   4.4 Sekundære endepunkter

   Association mellem kognitivt indeksscore og volumener af ovenstående abnormaliteter.

   4.5 Udforskende endepunkter

   Associationer mellem billeddannelsesvolumener og metaboliske/kliniske mål (body mass index (BMI), talje, fastende glukose/insulinmålinger, etc.).

5. Metoder 5.1 Design

   Sammenlignende tværsnitsbilleddannelsesundersøgelse med forudbestemte gruppesammenligninger (A vs. B vs. C).

   5.2 Tidsplan

   Procedurer udføres over 2-3 undersøgelsesbesøg.

6. Forsøgspopulation 6.1 Rekruttering

   Patienter (A, B): Identificeret gennem hukommelsesklinikken på Herlev eller henvisninger til klinisk hjerne-FDG PET. En sundhedsfaglig spørger om tilladelse til forskningskontakt; skriftlig information gives. Forskningspersonale kontakter patienten ≥3 dage senere for screening og tilbyder et informationsmøde.

   Kontroller (C): Rekruttering via godkendte annoncer (TrialTree, forskningnu.dk, lokale medier, plakater, sociale medier) med foranstaltninger mod afsløring af tagging/kommentarer.

   6.2 Inklusionskriterier

   Skriftlig informeret samtykke før nogen undersøgelsesprocedurer

   Alder 60-90 år

   Gruppe A/B: klinisk mistanke om AD

   Gruppe B: dokumenteret T2D

   Gruppe C: ingen signifikant somatisk/psykiatrisk sygdom

   Evne og vilje til at overholde protokollen

   6.3 Eksklusionskriterier

   Mistanke om ikke-AD-demens

   Signifikant hjernesygdom uafhængig af demens

   Medicin, der påvirker perfusion eller glukosemetabolisme (f.eks. GLP-1-receptoragonister; metformin/insulin tilladt i Gruppe B)

   Aktiv kræftbehandling

   Alkohol/stofmisbrugshistorie

   Svær klaustrofobi

   Graviditet/amning

   MRI-kontraindikationer (metalfragmenter, pacemaker, inkompatible implantater, etc.)

   For kontroller: signifikant kardiovaskulær sygdom eller diabetes (atrieflimren acceptabelt)

   6.4 Informeret samtykke

   Samtykke er frivilligt; tilbagetrækning er tilladt når som helst uden konsekvenser for klinisk behandling. Deltagere tilbydes op til 7 dage til at overveje deltagelse og kan medbringe en pårørende/ven til informationsmødet. Efter forsøgets afslutning informeres deltagerne om overordnede resultater; individuelle resultater håndteres med respekt for retten til ikke at vide. Tilladelse kan anmodes om for fremtidig kontakt vedrørende opfølgende forsøg.

   6.5 Demografi og kliniske data

   Fødselsdato, køn, højde/vægt/BMI, talje, blodtryk/puls, rygning/alkoholhistorie, medicinliste, diabetesshistorie (hvis relevant), relevante kliniske kognitive testresultater.

   6.7 Biobank

   Der oprettes ikke forskningsbiobank.

7. Undersøgelsesprocedurer 7.1 [18F]FDG PET

   Besøg ~2 timer; erstatter rutinemæssig klinisk FDG PET, hvor relevant. 4-timers faste. Venøs adgang til tracerinjektion. Dynamisk hjernescanning (~55 min) med hjertescanninger før og efter for ikke-invasiv inputfunktion. Total injiceret aktivitet ~200 MBq opdelt (prebolus + bolus). Plasmaglukose målt hvis nødvendigt.

   7.2 [11C]PiB PET + acetazolamid

   Besøg ~2 timer. Venøs adgang. Acetazolamid 1 g i 50 mL saltvand infunderet over 5 min. Efter ~10 min, dynamisk hjerne [11C]PiB PET (~60 min), aktivitet 100-500 MBq.

   7.3 MRI (hvis nødvendigt)

   Hvis hjerne-MRI er <5 år gammel og klinisk acceptabel uden mistanke om større ændring, gentages MRI ikke. Ellers ~20 min MRI inklusive sekvenser relevante for vaskulære markører og hvidsubstanslæsioner. Ingen kontrast.

   7.4 Neuropsykologisk testning

   Op til 60 min i stille omgivelser; tests for opmærksomhed, hukommelse, læring, sprog, proceshastighed.

8. Sikkerhed, Risici og Ubehag

   Lange dynamiske PET-sessioner kan være trættende; personale overvåger deltagere hele tiden. Bivirkninger fra FDG, PiB og MRI er sjældne og typisk milde. Acetazolamid kan forårsage hovedpine, prikken, øget diurese eller ændret smag af kulsyreholdige drikke; alvorlige hændelser er meget sjældne.

   Stråling: FDG (~4,8 mSv), PiB (~3,4 mSv), CT (~3 mSv), total ~11,2 mSv (ca. <3 års baggrundsstråling i Danmark). Mange patienter ville ellers have rutinemæssig FDG PET klinisk. Kun deltagere ≥60 år inkluderes.

   Tilfældige fund: Scanninger er ikke beregnet som diagnostiske undersøgelser. Hvis potentielt klinisk signifikante tilfældige fund mistænkes, konsulteres en radiolog; deltager og praktiserende læge informeres, hvor relevant. Deltagere, der ikke ønsker at blive informeret om tilfældige fund med potentielle helbredsmæssige implikationer, bliver ikke scannet.

9. Datahåndtering / GDPR

   Data opbevares i 15 år; derefter overført til "Privatliv" i anonymiseret form. Data opbevares kodet i overensstemmelse med GDPR og danske databeskyttelsesregler og registreret hos Datatilsynet. Papirdokumenter destrueres efter afslutning af behandling (planlagt til dec. 2027).

   Adgang til patientjournaler sker kun efter underskrevet samtykke og bruges til berettigelsesvurdering, sikkerhed og analysevariabler (diagnoser, medicin, relevante laboratorier, tidligere billeddannelse, kognitive tests). Overvågningsmyndigheder kan få adgang til data under fortrolighedsforpligtelser.

10. Statistisk Plan 10.1 Generelt

Beskrivende statistik inklusive manglende data og årsager. Analyser er ikke-blindede. Afvigelser fra analyseplan dokumenteres i publikationer.

10.2 Billedanalyser (nøgleresultater)

[11C]PiB tidlig fase: første 10 min rekonstrueret som "vaskulær/perfusions"-billede; resultat = regional optagelse i forhold til cerebellær grå substans; z-scorer vs. kontroller.

[11C]PiB sen fase: 40-60 min rekonstrueret for amyloid SUVr; kortikalvolumen med SUVr > 1,5 registreret.

[18F]FDG hjerte IDIF: VOI i LV-hulrum; prebolus/bolus-forhold anvendt; sen punkt fra sidste hjertescanning; plasmakonversion via populationsbaseret forhold.

[18F]FDG hjerne: dynamisk modellering (tokompartments); lumped constant 0,76; plasmaglukose inkluderet. Resultater: CMRglc og K1-baseret glucosetransportestimat.

MRI: neuroradiolog bedømmer Fazekas-score, regionale hvidsubstanslæsioner og andre vaskulære fund.

10.3 Stikprøvestørrelse

Udforskende. n=20 per gruppe) tager højde for ~10% frafald, forventet ~15% forskelle i påvirkede volumener, styrke 90%, alfa 5%, og ~14% variation. Deltagere, der ikke kan gennemføre undersøgelsesbesøg, kan erstattes.

11. Afslutning af Forsøg / Afbrydelse

Etisk Komité informeret inden for 90 dage efter afslutning. Deltagere kan afbryde når som helst; afbrydelse påvirker ikke klinisk behandling.

12. Administrative Procedurer

Forsikring: Dækket under dansk patientskadesikringslov. Finansiering/Interessekonflikter: Forskerinitieret; ingen forskere har økonomisk interessekonflikt. Driftsomkostninger dækket af involverede afdelinger.

13. Publikation

Data ejes af Region Hovedstaden. Resultater vil blive publiceret uanset udfald i peer-reviewed tidsskrifter, efter Vancouver-forfatterskabsretningslinjer.