Aivoverenkierto ja Sokerin Kuljetus Alzheimerin Taudissa Diabeteksella ja Ilman - Pilottikuvantamistutkimus (PETTAU)

1. Synopsis / Yhteenveto

   Suunnittelu: Vertaileva kuvantamistutkimus.

   Väestö: 60 osallistujaa:

   Ryhmä A: 20 potilasta, joilla on epäilty Alzheimerin tauti (AD) ilman tyypin 2 diabetesta (T2D)

   Ryhmä B: 20 potilasta, joilla on epäilty AD + T2D

   Ryhmä C: 20 terveitä ikäluokkaan sovitettuja verrokkiryhmään kuuluvia

   Menettelyt:

   Dynaaminen [11C]PiB positroniemissiotomografia (PET) asetatsolamidin jälkeen: varhainen vaihe verenkierto/vaskulaarisen toiminnan merkkinä; myöhäinen vaihe β-amyloidikuorman merkkinä.

   Dynaaminen [18F]FDG PET sydänskannauksilla ja prebolus-menetelmällä: glukoosinsiirto ja aivojen glukoosinaineenvaihdunnanopeus (CMRglc).

   Magneettikuvaus (MRI) (jos ei ole saatavilla viimeisen 5 vuoden aikana ja kliinisesti hyväksyttävä): valkean aineen muutosten (Fazekas-pistemäärä) ja vaskulaaristen merkkiaineiden arviointi.

   Neuropsykologinen testaus (jos ei jo ole saatavilla kliinisesti).

   Primääri päätepiste: Poikkeavien alueiden tilavuus ja päällekkäisyys kuvantamisen biomarkkereiden välillä (diabetesstatuksen huomioiden).

   Sekundaariset päätepisteet: Korrelaatio kognitiivisen indeksipisteen ja biomarkkeritilavuuksien välillä.

   Aikataulu: Ensimmäinen potilas ensimmäisellä käynnillä syyskuussa 2025; viimeinen potilas viimeisellä käynnillä joulukuussa 2026; tutkimuksen päättyminen syyskuussa 2027.

2. Tausta ja perustelut

   Dementian esiintyvyys on kasvussa; Alzheimerin tauti ja vaskulaarinen dementia muodostavat suurimman osan tapauksista, usein rinnakkain ("sekoittunut dementia"). AD:ta luonnehtii varhainen β-amyloidin kertyminen ja myöhempi neurodegeneraatio, jossa on hypometabolismia ja verenkierron poikkeavuuksia tyypillisissä parietaalilohkojen ja ohimolohkojen alueilla. T2D liittyy kognitiiviseen heikentymiseen ja lisääntyneeseen dementia riskiin, mahdollisesti heikentyneen insuliinisignaalin ja muuttuneen aivojen glukoosinkäsittelyn kautta.

   Keskeinen metodologinen este on ollut glukoosinsiirron luotettava, kliinisesti toteuttamiskelpoinen määritys veri-aivoesteen (BBB) yli. Aiempi työ viittaa siihen, että veri-aivo-glukoosinsiirto on herkkä AD:hen liittyville muutoksille ja voi reagoida metabolisiin interventioihin. Perinteinen glukoosinsiirron arviointi vaatii valtimokannuloinnin ja korkean aikaresoluution. Olemme kehittäneet ei-invasiivisen lähestymistavan, joka käyttää kuvasta johdettua tulofunktiota sydänskannauksilla ja prebolus-strategiaa (menetelmämanuskripti valmistelussa), mahdollistaen CMRglc:n ja glukoosinsiirron arvioinnin samassa FDG-sessiossa.

   Vaskulaariselle reserville asetatsolamidi-haaste testaa endotelivälitteistä verisuonien laajenemista. Käytämme varhaista vaihetta [11C]PiB:stä verenkierron approksimaationa (validoitu FDG/verenkiertomittauksiin verrattuna aiemmissa tutkimuksissa).

   Yleinen tavoite: Kartoittaa ja verrata kvantitatiivisten kuvantamisen biomarkkereiden alueellista laajuutta ja päällekkäisyyttä epäillyssä AD:ssa T2D:n kanssa ja ilman verrattuna terveisiin kontrolliryhmiin.

3. Hypoteesit

   Potilailla, joilla on epäilty AD, on amyloidipositiivinen [11C]PiB PET.

   Amyloidikuorman lisäksi biomarkkerit näyttävät laajalti samanlaisia alueellisia kuvioita yksilöiden sisällä, mutta eroavat vaikutetussa tilavuudessa.

   Glukoosinsiirron heikentyminen vaikuttaa suurempaan aivokuoren tilavuuteen kuin glukoosinaineenvaihdunnan heikentyminen (CMRglc).

   Verenkierto vasodilataation aikana näyttää suuremman vaikutetun tilavuuden kuin glukoosinaineenvaihdunta.

   Valkean aineen muutosten määrä sijoittuu samalle alueelle kuin vaikutetut alueet ja eroaa diabetestilanteen mukaan.

4. Tavoitteet ja päätepisteet 4.1 Primääritavoite

   Kartoittaa neurodegeneratiivisia PET-biomarkkereita ja vaskulaarisia MRI-merkkiaineita epäillyssä AD:ssa ja verrata alueellisen osallistumisen tilavuutta ja päällekkäisyyttä biomarkkereiden välillä (ottaen huomioon T2D).

   4.2 Sekundaariset tavoitteet

   Yhdistää kuvantamisen biomarkkeritilavuudet kognitiiviseen suorituskykyyn.

   4.3 Primääri päätepiste

   Tilavuus ja päällekkäisyys:

   Alentunut glukoosinsiirto FDG PET:stä

   Alentunut CMRglc FDG PET:stä

   Lisääntynyt amyloidikuorma myöhäisestä [11C]PiB PET:stä (standardi-uptake-arvosuhde (SUVR) > 1.5, aivokuori vs. pikkuaivot)

   Alentunut verenkierto vasodilataation aikana varhaisesta [11C]PiB PET:stä

   Valkean aineen muutokset (ei mitään / joitain / yhtenäisiä; mm. Fazekas-pistemääräys)

   4.4 Sekundaariset päätepisteet

   Yhteys kognitiivisen indeksipisteen ja yllä mainittujen poikkeavuuksien tilavuuksien välillä.

   4.5 Eksploratiiviset päätepisteet

   Yhteydet kuvantamistilavuuksien ja metabolisten/kliinisten mittareiden välillä (painoindeksi (BMI), vyötärönympärys, paastoglukoosi/insuliinimittaukset jne.).

5. Menetelmät 5.1 Suunnittelu

   Vertaileva poikkileikkaustutkimus kuvantamisella ennalta määritellyillä ryhmävertailuilla (A vs. B vs. C).

   5.2 Aikataulu

   Menettelyt suoritetaan 2-3 tutkimuskäynnin aikana.

6. Tutkimusväestö 6.1 Rekrytointi

   Potilaat (A, B): Tunnistettu muistiklinikan kautta Herlevissä tai viittauksilla kliiniseen aivojen FDG PET:iin. Terveydenhuollon ammattilainen pyytää lupaa tutkimuskontaktille; kirjallinen tieto toimitetaan. Tutkimushenkilökunta ottaa yhteyttä potilaaseen ≥3 päivää myöhemmin seulomaan ja tarjotakseen tietotapaamisen.

   Kontrollit (C): Rekrytointi hyväksyttyjen mainosten kautta (TrialTree, forskningnu.dk, paikalliset mediat, julisteet, sosiaalinen media) suojauksilla tunnistamista/kommenttien paljastamista vastaan.

   6.2 Sisällyttämiskriteerit

   Kirjallinen tietoinen suostumus ennen mitään tutkimusmenettelyjä

   Ikä 60-90 vuotta

   Ryhmä A/B: kliinisesti epäilty AD

   Ryhmä B: dokumentoitu T2D

   Ryhmä C: ei merkittäviä somaattisia/psykiatrisia sairauksia

   Kyky ja halukkuus noudattaa pöytäkirjaa

   6.3 Poissulkemiskriteerit

   Epäily ei-AD dementiasta

   Merkittävä aivosairaus, joka ei liity dementiaan

   Lääkitys, joka vaikuttaa verenkiertoon tai glukoosinaineenvaihduntaan (esim. GLP-1-reseptoriagonistit; metformiini/insuliini sallittu Ryhmässä B)

   Aktiivinen syöpähoito

   Alkoholin/huumeiden väärinkäyttöhistoria

   Vakava klaustrofobia

   Raskaus/imety

   MRI:n vasta-aiheet (metallifragmentit, sydämentahdistin, yhteensopimattomat implantit jne.)

   Kontrolleille: merkittävä sydän- ja verisuonitauti tai diabetes (eteisvärinä hyväksyttävä)

   6.4 Tietoinen suostumus

   Suostumus on vapaaehtoinen; peruutus on sallittu milloin tahansa ilman seurauksia kliiniselle hoidolle. Osallistujille tarjotaan jopa 7 päivää aikaa harkita osallistumista ja he voivat tuoda sukulaisen/ystävän tietotapaamiseen. Tutkimuksen päätyttyä osallistujille ilmoitetaan yleisistä tuloksista; yksittäisiä tuloksia käsitellään kunnioittaen oikeutta olla tietämättä. Lupa voidaan pyytää tulevaan kontaktiin seurantatutkimuksista.

   6.5 Demografia ja kliininen data

   Syntymäaika, sukupuoli, pituus/paino/BMI, vyötärönympärys, verenpaine/pulssi, tupakointi/alkoholihistoria, lääkeluettelo, diabeteshistoria (jos sovellettavissa), relevantit kliiniset kognitiiviset testitulokset.

   6.7 Biopankki

   Tutkimusbiopankkia ei luoda.

7. Tutkimusmenettelyt 7.1 [18F]FDG PET

   Käynti ~2 tuntia; korvaa rutiinikliinisen FDG PET:n, jos sovellettavissa. 4 tunnin paasto. Laskimopääsy merkkiaineen injisointiin. Dynaaminen aivoskannaus (~55 min) sydänskannauksilla ennen ja jälkeen ei-invasiivista tulofunktiota varten. Kokonaisinjektoitu aktiivisuus ~200 MBq jaettu (prebolus + bolus). Plasman glukoosimittaus tarvittaessa.

   7.2 [11C]PiB PET + asetatsolamidi

   Käynti ~2 tuntia. Laskimopääsy. Asetatsolamidi 1 g 50 ml suolaliuoksessa infusoituna yli 5 min. Noin ~10 min jälkeen, dynaaminen aivojen [11C]PiB PET (~60 min), aktiivisuus 100-500 MBq.

   7.3 MRI (tarvittaessa)

   Jos aivojen MRI on <5 vuotta vanha ja kliinisesti hyväksyttävä ilman epäiltyjä merkittäviä muutoksia, MRI:ta ei toisteta. Muuten ~20 min MRI, joka sisältää sekvenssit relevantteja vaskulaarisille merkkiaineille ja valkean aineen muutoksille. Ei kontrastia.

   7.4 Neuropsykologinen testaus

   Jopa 60 min hiljaisessa ympäristössä; tarkkaavuus, muisti, oppiminen, kieli, prosessointinopeustestit.

8. Turvallisuus, riskit ja epämukavuudet

   Pitkät dynaamiset PET-sessiot voivat olla väsyttäviä; henkilökunta valvoo osallistujia koko ajan. Haittatapahtumat FDG:stä, PiB:stä ja MRI:sta ovat harvinaisia ja tyypillisesti lieviä. Asetatsolamidi voi aiheuttaa päänsärkyä, pistelyä, lisääntynyttä virtsaamista tai muuttunutta hiilihapollisten juomien makua; vakavat tapahtumat ovat hyvin harvinaisia.

   Säteily: FDG (~4.8 mSv), PiB (~3.4 mSv), CT (~3 mSv), yhteensä ~11.2 mSv (noin <3 vuoden taustasäteily Tanskassa). Monet potilaat olisivat muuten saaneet rutiinikliinisen FDG PET:n. Vain osallistujat ≥60 vuotta sisällytetään.

   Sattumalöydökset: Skannauksia ei ole tarkoitettu diagnostisiksi tutkimuksiksi. Jos epäillään mahdollisesti kliinisesti merkittäviä sattumalöydöksiä, radiologi konsultoidaan; osallistuja ja yleislääkäri ilmoitetaan tarvittaessa. Osallistujia, jotka eivät halua tietää mahdollisesti terveyteen vaikuttavista sattumalöydöksistä, ei skannata.

9. Datan käsittely / GDPR

   Data tallennetaan 15 vuodeksi; sen jälkeen siirretään "Tietosuojaan" anonymisoituna. Data tallennetaan koodattuna GDPR:n ja Tanskan tietosuojasääntöjen mukaisesti ja rekisteröidään Tanskan tietosuojavirastoon. Paperiasiakirjat tuhotaan käsittelyn päätyttyä (suunniteltu joulukuuhun 2027 mennessä).

   Pääsy potilastietoihin tapahtuu vasta allekirjoitetun suostumuksen jälkeen ja sitä käytetään kelpoisuuden arviointiin, turvallisuuteen ja analyysimuuttujiin (diagnoosit, lääkitys, relevantit laboratoriotutkimukset, aiempi kuvantaminen, kognitiiviset testit). Valvontaviranomaiset voivat saada pääsyn dataan salassapitovelvoitteiden alaisina.

10. Tilastollinen suunnitelma 10.1 Yleistä

Kuvailevat tilastot sisältäen puuttuvuuden ja syyt. Analyysit ovat ei-sokkotutkittuja. Poikkeamat analyysisuunnitelmasta dokumentoidaan julkaisuissa.

10.2 Kuvien analyysit (keskeiset lopputulokset)

[11C]PiB varhainen vaihe: ensimmäiset 10 min rekonstruoitu "vaskulaarisiksi/verenkierroksi" kuviksi; lopputulos = alueellinen kertymä suhteessa pikkuaivojen harmaaseen aineeseen; z-pisteet vs. kontrollit.

[11C]PiB myöhäinen vaihe: 40-60 min rekonstruoitu amyloidi SUVr:lle; aivokuoren tilavuus, jossa SUVr > 1.5, tallennetaan.

[18F]FDG sydän IDIF: VOI LV-kontissa; prebolus/bolus-suhdetta sovelletaan; myöhäinen piste viimeisestä sydänskannauksesta; plasman konversio populaatiopohjaisen suhteen kautta.

[18F]FDG aivot: dynaaminen mallinnus (kaksi-kompartimentti); lumpattu vakio 0.76; plasman glukoosi sisällytetty. Lopputulokset: CMRglc ja K1-pohjainen glukoosinsiirron arvio.

MRI: neuroradiologi arvioi Fazekas-pistemäärän, alueelliset valkean aineen muutokset ja muut vaskulaariset löydökset.

10.3 Otoskoko

Eksploratiivinen. n=20 per ryhmä) huomioi ~10 % keskeyttäjiä, odotetut ~15 % erot vaikutetuissa tilavuuksissa, teho 90 %, alfa 5 % ja ~14 % vaihtelu. Osallistujia, jotka eivät pysty suorittamaan tutkimuskäyntejä, voidaan korvata.

11. Tutkimuksen päättyminen / Keskeyttäminen

Eettinen toimikunta ilmoitetaan 90 päivän kuluessa päätyttyä. Osallistujat voivat keskeyttää milloin tahansa; keskeyttäminen ei vaikuta kliiniseen hoitoon.

12. Hallinnolliset menettelyt

Vakuutus: Katettu Tanskan potilasvakuutuslain alaisuudessa. Talous/eturistiriidat: Tutkija-aloitteinen; tutkijoilla ei ole taloudellista intressiä. Toimintakulut kattavat osallistuneet osastot.

13. Julkaisu

Data Region Hovedstadenin omistuksessa. Tulokset julkaistaan riippumatta lopputuloksesta vertaisarvioituissa aikakauslehdissä, noudattaen Vancouverin tekijäysohjeita.