MTAP欠失腫瘍を有する新規診断膠芽腫患者におけるBGB-58067の第0/2相PD-トリガー研究
新規診断グリオブラストーマ患者における、切除予定のメチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）欠失腫瘍を有する患者を対象とした、薬力学（PD）トリガー拡張コホートを用いた中枢神経系（CNS）浸透性評価のための、MTA協調的PRMT5阻害剤BGB-58067の第0/2相試験
これは、手術的切除を予定している新規診断膠芽腫（nGBM）が疑われる合計最大78名の参加者を登録することを目的とした、オープンラベル、多施設共同、フェーズ0/2試験であり、アームAで少なくとも14名、アームBで10名の参加者を集める計画です。本試験では、BGB-58067の薬物動態（PK）、薬力学（PD）、および安全性を評価します。
この研究は、フェーズ0と拡張フェーズ2の2つの要素で構成されています。フェーズ0の主要エンドポイントは、免疫組織化学（IHC）により測定された腫瘍組織内の対称性ジメチルアルギニン（SDMA）の抑制です。フェーズ2の主要エンドポイントは、12ヶ月全生存率（OS12）です。
フェーズ0の副次エンドポイントは、腫瘍組織、血漿、および脳脊髄液（CSF）におけるBGB-58067のPKを特徴付けることです。フェーズ2の副次エンドポイントには、BGB-58067の安全性プロファイルの評価、ならびにカプラン・マイヤー（K-M）法により推定された全生存期間（OS）および6ヶ月無増悪生存率（PFS6）を用いたBGB-58067の臨床的有効性の評価が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
第0相：nGBM患者は、外科的切除前に高用量のBGB-58067を投与されます。 最初の5名の患者は、腫瘍への浸透性とその用量での薬力学的（PD）効果を評価するため、より少量のBGB-58067を投与されます。
開頭術後に組織学的にGBMと確認されなかった患者は、補充されます。
MTAP欠失は、切除時に採取されたガドリニウム（Gd）増強腫瘍組織を用いた免疫組織化学（IHC）により判定されます。これは、次世代シーケンシング結果の遡及的分析によって補完される場合があります。
PD反応を示した腫瘍を有する患者は、第2相部分への登録対象となります。 陽性のPD反応は、利用可能な場合、ベースライン生検組織に対するSDMA発現の50%以上の減少と定義されます。 治療前生検がない場合、Hスコアが70以下であれば陽性のPD反応とみなされます。
適格な患者は、MGMTメチル化状態に基づいて2つの群のいずれかに割り付けられます。 非メチル化腫瘍の患者は群Aに、メチル化腫瘍の患者は群Bに登録されます。
第2相部分に進まない患者は、主治医の推奨に従った治療を受けます。 全患者は、治療終了時診察、安全性フォローアップ、および生存モニタリングを完了します。
第2相 群A：非メチル化MGMTおよびMTAP欠失GBMを有し、陽性のPD反応を示した患者は、標準的前方放射線療法（RT）と併用してBGB-58067治療を継続します。
RT完了後、患者はBGB-58067による単剤アジュバント療法を連続投与で受けます。 アジュバント療法中の診察、安全性評価、およびサイクル番号は、固定日数のサイクルカレンダーに従います。 患者は、疾患進行、許容できない毒性または死亡、同意の撤回、フォローアップ不能、またはスポンサーによる試験終了までBGB-58067を投与されます。
群B：メチル化MGMTおよびMTAP欠失GBMを有し、陽性のPD反応を示した患者は、標準的前方RTおよびテモゾロミド（TMZ）と併用してBGB-58067治療を継続します。
RT完了後、患者はBGB-58067投与を継続します。 併用療法の完了とアジュバントTMZの開始の間に移行期間が生じた場合、中断のない曝露を維持するため、BGB-58067投与を継続することがあります。
その後、アジュバント療法は、連続投与スケジュールで投与されるBGB-58067とTMZの併用で開始されます。 アジュバント療法中の診察、安全性評価、およびサイクル番号は、固定日数のサイクルカレンダーに従います。 TMZサイクル中、BGB-58067には計画された休薬日はありません。
TMZ療法完了後、BGB-58067は、アジュバントTMZ療法中に投与された同じ用量で、疾患進行、許容できない毒性、同意の撤回、フォローアップ不能、またはスポンサーによる試験終了まで投与される場合があります。
全患者： 全患者は、BGB-58067治療中止後に安全性モニタリングのため診察に戻り、生存データ収集のため最大24ヶ月間、約3ヶ月ごとに連絡を受けます。 長期生存のフォローアップ開始は、安全性フォローアップ診察後から始まります。 MRIスキャンとRANO基準に沿った評価は、標準治療に従い、約2～3ヶ月ごとに実施され、疾患進行をモニタリングします。
第0相手術時、第2相中、または再発開頭術時に採取された脳脊髄液（CSF）から単離された循環腫瘍細胞（CTC）または細胞遊離DNA（cfDNA）を用いたゲノムおよび/またはトランスクリプトーム変化を特徴づけるため、リキッドバイオプシーによる縦断的バイオマーカー分析が実施される場合があります。 主治医の判断により、第0相手術時に切除腔からCSFを採取するため、オンマヤリザーバーまたはシャントが留置される場合があります。 CSFサンプルは、患者にオンマヤリザーバーが留置されている場合にのみ、第2相中に採取されます。
追加のバイオマーカー分析は、手術組織を用いて実施される場合があります。 患者が再発または疾患進行のために再開頭術を受ける場合、縦断的サンプル収集と分析を可能にするため、IVYは切除腫瘍、CSF、または血液のサンプルを要求し、可能性のある耐性機序の特定に役立てることがあります。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Phase 0 Navigator
- 電話番号：602-406-8605
- メール：research@ivybraintumorcenter.org
研究場所
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Arizona
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Phoenix、Arizona、アメリカ、85013
- 募集
- St. Joseph's Hospital and Medical Center
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コンタクト：
- Phase 0 Navigator
- 電話番号：602-406-8605
- メール：research@ivybraintumorcenter.org
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主任研究者：
- Nader Sanai, MD
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副調査官：
- Yoshie Umemura, MD
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副調査官：
- Kelly Braun, MD
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副調査官：
- Igor Barani, MD
-
副調査官：
- William Kennedy, MD
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副調査官：
- Sirin Gandhi, MD
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副調査官：
- Eva Duran, DNP
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
適格基準：
- 1. 2021年WHO基準に基づき新たに診断された膠芽腫（グリオブラストーマ）が疑われ、生検以外の腫瘍に対する治療を一切受けていないこと。
- 2. 測定可能な疾患（術前）を有すること。少なくとも1つの造影剤増強病変があり、その2つの垂直径がそれぞれ少なくとも1 cm以上であること。
- 3. 同意時点で年齢が18歳以上であること。
- 4. ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）スケールでパフォーマンスステータスが2以下であること。
5. 以下の検査値（適格性評価のための現地検査機関による評価による）により定義される十分な骨髄機能および臓器機能を有すること：
- 十分な骨髄機能 好中球絶対数 ≧ 1500/μL（≧ 1.5 × 109/L） 血小板数（手術時） ≧ 100,000/μL（≧ 100 × 109/L） ヘモグロビン ≧ 9.0 g/dL または ≧ 5.6 mmol/L（これらの基準は、エリスロポエチン依存性なく、かつ過去2週間以内の濃厚赤血球輸血なしで満たされなければならない。）
- 十分な肝機能 総ビリルビン ≦ 1.5×ULN（ギルバート症候群の参加者で、総ビリルビン ≦ 3×ULN かつ直接ビリルビン ≦ 1.5×ULN の場合は許容される。）AST（SGOT） ≦ 2.5×施設ULN（肝転移のある参加者でALT ＜ 5×ULNの場合は許容される） ALT（SGPT） ≦ 2.5×施設ULN（肝転移のある参加者でALT ＜ 5×ULNの場合は許容される。）
- 十分な腎機能 eGFR ≧ 60 mL/min/1.73 m2（CKD-EPI式[2021]を用いた個別化eGFRとして計算）測定GFRまたは計算GFR（例：クレアチニンクリアランス；mGFR）が必要または使用される場合： ≧ 60 mL/min
- 十分な代謝機能 アルブミン ≧ 2.8 g/dL
- 十分な凝固機能 INRまたはPTおよびaPTT ≦ 1.5×ULN
6. 妊娠可能な女性の場合：
- 研究治療開始前（研究治療の初回投与24時間以内）に、血清妊娠検査（β-hCG）が陰性であることを確認しなければならない；妊娠がない場合でもhCGが上昇していることが疑われる稀な場合（例：hCG産生腫瘍による）、超音波検査を行い妊娠の可能性を除外しなければならない。
- 治療開始の少なくとも28日前から、年間失敗率＜1％かつ使用者依存性の低い、高度に効果的な避妊法を使用し、研究参加期間中および研究薬最終投与後さらに6か月間、その方法を使用することに同意しなければならない。
- スクリーニング時、研究参加期間中、および研究薬最終投与後6か月間、授乳しないことに同意しなければならない。
- スクリーニング時、研究参加期間中、および研究薬最終投与後6か月間、生殖目的での卵子（卵、卵母細胞）の提供を行わないことに同意しなければならない。
- 7. 妊娠不可能な女性の場合、外科的、化学的、または自然閉経により妊娠可能な状態でないこと。
8. 男性の場合：
- スクリーニング時、研究参加期間中、および研究薬最終投与後3か月間、精子の提供を行わないことに同意しなければならない。
- 異性間性交を控えることが、その好ましい通常のライフスタイル（長期的かつ持続的に禁欲）であり、スクリーニング時、研究参加期間中、および研究薬最終投与後3か月間、禁欲を続けることに同意しなければならない。
または スクリーニング時、研究参加期間中、および研究薬最終投与後3か月間、男性用コンドームを使用し、かつ女性パートナーが追加の高度に効果的な避妊法（年間失敗率＜1％かつ使用者依存性の低い）を使用しなければならない。
- 9. 研究期間を通じて、プロトコルで定義された生活様式の考慮事項に従うことに同意すること。
- 10. 予定された来院、治療計画、検査、その他の手順に従う能力と意思があること。
- 11. インフォームド・コンセント文書を理解し、書面によるインフォームド・コンセント（本人または法的に認められた代理人による、また該当する場合は同意）により自発的に参加に同意していること。プロトコルに対する書面によるインフォームド・コンセントは、いかなるスクリーニング手順の前にも得られなければならない。書面で同意を表明できない場合は、正式に文書化され、証人（理想的には独立した信頼できる証人）による立会いがなければならない。
除外基準：
- 1. 静脈内（IV）造影剤を用いた脳MRI検査を受けることができない。
- 2. 既知の活動性の全身性細菌感染症（研究治療開始時にIV抗生物質投与中または体温＞38.5℃）または真菌感染症を有する、または検出可能なウイルス感染症（例：既知のヒト免疫不全ウイルス陽性、または既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎[例：B型肝炎表面抗原陽性]）を有する。注：ウイルス感染症のスクリーニングは登録に必須ではない。
3. 以下のような心血管系異常を有する：
- LVEF ＜ 50%
- QT間隔延長の既往、または心拍数補正QT間隔（Fridericiaの式による補正；QTcF）延長＞480 msec（右脚ブロックを除く）。
- 登録前6か月以内に、コントロール不良/症状性または重要な心血管疾患を有する。これには以下に限定されない：冠動脈形成術またはステント留置術、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中/一過性脳虚血発作、冠動脈バイパス移植術、症状性末梢血管疾患、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、心膜炎、心房細動またはその他の不整脈（例：心室頻拍、心室細動、またはトルサード・ド・ポアント）。
- 4. 症状性または画像診断による癌性髄膜炎を有する。
- 5. その他の既知の重篤な精神疾患および/またはコントロール不良の医学的状態を併存しており、試験責任医師の判断において、許容できない安全性リスクをもたらし、臨床試験への参加を禁忌とする、またはプロトコル遵守を損なうと判断される場合。
- 6. 試験薬の5半減期以内、またはどちらか長い期間内に、他の試験薬または他の介入による事前治療を受けている。
- 7. 他のPRMT5阻害剤による事前治療を受けている。
- 8. BGB-58067の成分に対する既知のアレルギー反応を有する。
- 9. 強力なCYP3AまたはCYP2C8阻害剤または誘導剤による継続的治療が必要な患者で、5半減期以内または14日以内（どちらか短い方、または既知の場合）。試験責任医師の判断により、代替薬の使用を検討すること。
- 10. 初回治療予定日の30日以内に生ワクチン/弱毒生ワクチンを接種している。不活化季節性インフルエンザワクチン（例：Fluzone®）の使用は許容される。
- 11. 妊娠中または授乳中である。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アームA：非メチル化-MGMT GBM-BGB-58067単剤療法
第0相手術後に陽性のPD反応を示した非メチル化MGMTおよびMTAP欠失型GBMの参加者。
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第0相では、手術前に数日間にわたって高用量のBGB-58067を投与し、切除された腫瘍組織における薬物動態（PK）および薬力学的（PD）効果を評価します。 第2相では、標準的な放射線療法（RT）に続くBGB-58067の投与が継続され、その後アジュバント療法が行われます。参加者は、MGMTメチル化状態に基づいて、モノセラピーまたはテモゾロミド（TMZ）との併用療法を受けます。 |
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実験的：アームB：メチル化MGMT GBM-BGB-58067 + TMZ同時併用療法
第0相手術後に陽性のPD反応を示した、メチル化MGMTおよびMTAP欠失型GBMを有する参加者。
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第0相では、手術前に数日間にわたって高用量のBGB-58067を投与し、切除された腫瘍組織における薬物動態（PK）および薬力学的（PD）効果を評価します。 第2相では、標準的な放射線療法（RT）に続くBGB-58067の投与が継続され、その後アジュバント療法が行われます。参加者は、MGMTメチル化状態に基づいて、モノセラピーまたはテモゾロミド（TMZ）との併用療法を受けます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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第0相：術中に採取された第0相腫瘍組織において、ベースラインから50％以上SDMA発現が減少した参加者、またはSDMA Hスコアが70以下の参加者の割合
時間枠：術中
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前治療生検組織が入手可能な場合、第0相手術中に採取した腫瘍組織におけるSDMA発現のベースラインからの減少が使用されます。
それ以外の場合、第0相手術中に採取した腫瘍組織におけるHスコア ≤ 70が使用されます。
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術中
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フェーズ2：12ヶ月時点での生存参加者の割合
時間枠：Phase 0手術の日からあらゆる原因による死亡日まで、12か月間評価
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12か月時点での全生存期間（OS12）
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Phase 0手術の日からあらゆる原因による死亡日まで、12か月間評価
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ0: ガドリニウム増強および非増強腫瘍組織におけるBGB-58067の平均総濃度
時間枠：術中
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第0相手術中に採取された腫瘍組織
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術中
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第0相：ガドリニウム増強腫瘍組織および非増強腫瘍組織におけるBGB-58067の平均非結合濃度
時間枠：術中
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第0相手術中に採取した腫瘍組織
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術中
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Phase 0: ガドリニウム造影増強および非増強腫瘍組織におけるBGB-58067の中央総濃度
時間枠：術中
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フェーズ0手術中に採取された腫瘍組織
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術中
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Phase 0: ガドリニウム増強および非増強腫瘍組織におけるBGB-58067の遊離型濃度中央値
時間枠：術中
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フェーズ0手術中に採取された腫瘍組織
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術中
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Phase 0: BGB-58067の平均脳脊髄液濃度
時間枠：術中
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第0相手術中に採取されたCSF
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術中
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第0相：BGB-58067の髄液中濃度中央値
時間枠：手術中
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フェーズ0手術中に採取されたCSF
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手術中
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第0相: BGB-58067の最高血漿中濃度（Cmax）
時間枠：投与前（最低血中濃度）、投与後0.5、1、2、4、6、8、24時間
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投与前、フェーズ0手術中、および術後に採取した血漿
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投与前（最低血中濃度）、投与後0.5、1、2、4、6、8、24時間
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Phase 0: BGB-58067の最高血漿濃度到達時間（Tmax）
時間枠：投与前（トラフレベル）、投与後0.5、1、2、4、6、8、および24時間
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投与前、フェーズ0手術中、および術後に採取された血漿
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投与前（トラフレベル）、投与後0.5、1、2、4、6、8、および24時間
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Phase 0: BGB-58067の血漿中濃度半減期（t1/2）
時間枠：投与前（トラフレベル）、投与後0.5、1、2、4、6、8、24時間
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投与前、フェーズ0手術中、および術後に採取した血漿
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投与前（トラフレベル）、投与後0.5、1、2、4、6、8、24時間
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Phase 0: BGB-58067の血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）
時間枠：投与前（トラフレベル）、投与後0.5、1、2、4、6、8、および24時間
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投与前、フェーズ0手術中、および術後に採取した血漿
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投与前（トラフレベル）、投与後0.5、1、2、4、6、8、および24時間
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Phase 0: BGB-58067の血漿中濃度-時間曲線（Cp-time）
時間枠：投与前（トラフ値）、投与後0.5、1、2、4、6、8、および24時間
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投与前、フェーズ0手術中、および術後に採取した血漿
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投与前（トラフ値）、投与後0.5、1、2、4、6、8、および24時間
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第2相：CTCAE v5.0による有害事象の発生率
時間枠：初回投与日から最終投与後30日まで
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以下の発生率を要約する：有害事象（AEs）、重篤な有害事象（SAEs）、特別関心有害事象（AESIs）；有害事象による治療中止、投与中断、および用量減量；バイタルサイン、体重、臨床検査、心電図（ECG）、およびECOG performance statusの臨床的に有意な変化。
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初回投与日から最終投与後30日まで
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第2相：24ヶ月間の参加者生存特性
時間枠：第0相手術の日からあらゆる原因による死亡日まで、最大24か月間評価
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全生存期間（OS）は、カプラン・マイヤー法を用いて解析されます。
死亡イベントが確認されていない参加者は、最後に生存が確認された日付で打ち切られます。
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第0相手術の日からあらゆる原因による死亡日まで、最大24か月間評価
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フェーズ2：6か月間の参加者無増悪生存特性
時間枠：第0相手術日からプロトコル定義の疾患進行日までの期間（最大6ヶ月間評価）
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6ヶ月時点での無増悪生存期間（PFS6）は、カプラン・マイヤー法を用いて解析されます。
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第0相手術日からプロトコル定義の疾患進行日までの期間（最大6ヶ月間評価）
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Phase 2: Mean Total BGB-58067 Concentration in Plasma
時間枠：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Phase 2: Median Total BGB-58067 Concentration in Plasma
時間枠：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Phase 2: Mean Unbounded BGB-58067 Concentration in Plasma
時間枠：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Phase 2: Median Unbounded BGB-58067 Concentration in Plasma
時間枠：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2025-24
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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