Phase-0/2-PD-Trigger-Studie mit BGB-58067 bei neu diagnostizierten Glioblastom-Patienten mit MTAP-deletierten Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Verdacht auf neu diagnostiziertes Glioblastom gemäß WHO-Kriterien 2021, die keine tumorgerichtete Intervention außer Biopsie erhalten haben.
• 2. Nachweisbare Erkrankung (präoperativ), definiert als mindestens eine kontrastmittelaufnehmende Läsion mit zwei senkrechten Messungen von mindestens 1 cm.
• 3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• 4. Performance-Status ≤ 2 auf der ECOG-Skala.

• 5. Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, definiert durch folgende Laborwerte (bewertet durch das lokale Labor für die Eignung):

  1. Ausreichende Knochenmarkfunktion Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μL (≥ 1,5 x 10⁹/L) Thrombozyten (zum Zeitpunkt der Operation) ≥ 100.000/μL (≥ 100 x 10⁹/L) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL oder ≥ 5,6 mmol/L (Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne pRBC-Transfusion innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.)
  2. Ausreichende Leberfunktion Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5x ULN (Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamt-Bilirubin ≤ 3x ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5x ULN sind zugelassen.) AST (SGOT) ≤ 2,5x institutionellem ULN (Teilnehmer mit Lebermetastasen mit ALT < 5x ULN sind zugelassen) ALT (SGPT) ≤ 2,5x institutionellem ULN (Teilnehmer mit Lebermetastasen mit ALT < 5x ULN sind zugelassen.)
  3. Ausreichende Nierenfunktion eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² (Berechnet als individuelle eGFR mit der CKD-EPI-Formel [2021]) Falls gemessene oder berechnete GFR (z.B. Kreatinin-Clearance; mGFR) erforderlich oder verwendet wird: ≥ 60 mL/min
  4. Ausreichende Stoffwechselfunktion Albumin ≥ 2,8 g/dL
  5. Ausreichende Gerinnung INR oder PT und aPTT ≤ 1,5x ULN

• 6. Für Frauen im gebärfähigen Alter:

  1. Muss vor Studienbeginn (innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) einen bestätigten negativen Serum-Schwangerschaftstest (β-hCG) haben; in seltenen Fällen, in denen hCG ohne Schwangerschaft erhöht vermutet wird (z.B. aufgrund eines hCG-produzierenden Tumors), muss ein Ultraschall durchgeführt werden, um eine mögliche Schwangerschaft auszuschließen.
  2. Muss mindestens 28 Tage vor der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr und geringer Benutzerabhängigkeit) anwenden und während der Studienteilnahme sowie für weitere 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine solche Methode verwenden.
  3. Stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.
  4. Stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Reproduktion zu spenden.
• 7. Für Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, besteht aufgrund von chirurgischen, chemischen oder natürlichen Wechseljahren keine Gebärfähigkeit mehr.

• 8. Für Männer:

  1. Stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Spermien zu spenden.
  2. Enthält sich heterosexuellen Geschlechtsverkehrs als bevorzugter und üblicher Lebensstil (langfristig und konsequent enthaltsam) und stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments enthaltsam zu bleiben.

ODER Muss ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein Kondom verwenden und seine Partnerin muss eine zusätzliche hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr und geringer Benutzerabhängigkeit) anwenden.

• 9. Stimmt zu, während der gesamten Studiendauer an die im Protokoll definierten Lebensstilüberlegungen zu halten.
• 10. In der Lage und bereit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
• 11. Versteht das Einwilligungsdokument und hat durch Abgabe einer schriftlichen Einwilligung (persönlich oder über gesetzliche Vertreter und gegebenenfalls Zustimmung) freiwillig zugestimmt, teilzunehmen. Die schriftliche Einwilligung für das Protokoll muss vor allen Screening-Verfahren eingeholt werden. Falls die Einwilligung nicht schriftlich ausgedrückt werden kann, muss sie formell dokumentiert und bezeugt werden, idealerweise durch einen unabhängigen vertrauenswürdigen Zeugen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Kann sich keiner MRT des Gehirns mit intravenösem (IV) Kontrastmittel unterziehen.
• 2. Hat eine bekannte aktive systemische bakterielle Infektion (unter IV-Antibiotika oder hat Fieber > 38,5°C zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung) oder Pilzinfektion oder hat eine nachweisbare Virusinfektion (wie bekannte HIV-Positivität oder bekannte aktive Hepatitis B oder C [z.B. Hepatitis B-Oberflächenantigen positiv]). HINWEIS: Ein Screening auf Virusinfektionen ist für die Einschreibung nicht erforderlich.

• 3. Hat kardiovaskuläre Abnormalitäten einschließlich:

  1. LVEF < 50%
  2. Vorgeschichte von verlängertem QTc oder QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz mit der Fridericia-Formel (QTcF) Verlängerung > 480 ms, außer bei Rechtsschenkelblock.
  3. Unkontrollierte/symptomatische oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Kardiale Angioplastie oder Stenting, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall/transitorische ischämische Attacke, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Perikarditis, Vorhofflimmern oder andere Arrhythmien (z.B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes).
• 4. Hat symptomatische oder radiographische leptomeningeale Erkrankung.
• 5. Hat andere bekannte gleichzeitige schwere psychiatrische und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers inakzeptable Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Compliance mit dem Protokoll beeinträchtigen würden.
• 6. Hat innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem was länger ist, eine vorherige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen Intervention erhalten.
• 7. Hat eine vorherige Behandlung mit einem anderen PRMT5-Inhibitor erhalten.
• 8. Hat bekannte allergische Reaktionen auf Bestandteile von BGB-58067.
• 9. Patienten, die eine fortlaufende Behandlung mit einem starken CYP3A- oder CYP2C8-Inhibitor oder -Induktor benötigen, ≤ 5 Halbwertszeiten oder ≤ 14 Tage, je nachdem was kürzer oder bekannt ist. Erwägen Sie nach Prüferurteil alternative Medikamente.
• 10. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der geplanten ersten Behandlung einen Lebend-/abgeschwächten Impfstoff erhalten. Die Verwendung von inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffen (z.B. Fluzone®) ist erlaubt.
• 11. Ist schwanger oder stillt.