Fase 0/2 PD-Trigger-studie av BGB-58067 hos nyoppdagede glioblastompasienter med MTAP-slettede svulster

Inklusjonskriterier:

• 1. Mistanke om nyoppdaget glioblastom i henhold til WHO-kriteriene fra 2021 som ikke har fått noen tumorrettet behandling annet enn biopsi.
• 2. Har målbart sykdom (preoperativt), definert som minst én kontrastforsterket lesjon med to perpendikulære målinger på minst 1 cm.
• 3. Alder ≥ 18 år på samtykketidspunktet.
• 4. Har en ytelsesstatus ≤ 2 på ECOG-skalaen.

• 5. Har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier (vurdert av det lokale laboratoriet for kvalifisering):

  1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon Absolutt neutrofilantall ≥ 1500/μL (≥ 1,5 x 109/L) Trombocytter (ved operasjonstidspunktet) ≥ 100.000/μL (≥ 100 x 109/L) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pRBC-transfusjon de siste 2 ukene.)
  2. Tilstrekkelig leverfunksjon Totalt bilirubin ≤ 1,5x øvre normalt (Deltakere med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤ 3x øvre normalt og direkte bilirubin ≤ 1,5x øvre normalt vil bli tillatt.) AST (SGOT) ≤ 2,5x institusjonell øvre normalt (Deltakere med levermetastaser med ALT < 5x øvre normalt vil bli tillatt) ALT (SGPT) ≤ 2,5x institusjonell øvre normalt (Deltakere med levermetastaser med ALT < 5x øvre normalt vil bli tillatt.)
  3. Tilstrekkelig nyrefunksjon eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² (Beregnet som individualisert eGFR ved bruk av CKD-EPI-formelen [2021]) Hvis målt eller beregnet GFR (f.eks. kreatininclearance; mGFR) kreves eller brukes: ≥ 60 mL/min
  4. Tilstrekkelig metabolsk funksjon Albumin ≥ 2,8 g/dL
  5. Tilstrekkelig koagulering INR eller PT og aPTT ≤ 1,5x øvre normalt

• 6. For kvinner med barnepotensial:

  1. Må ha et bekreftet negativt serum graviditetstest (β-hCG) før studiestart (innen 24 timer før første dose av studiemedikament); i sjeldne tilfeller der hCG mistenkes å være forhøyet uten graviditet (f.eks. på grunn av en tumor som produserer hCG), må det utføres ultralyd for å utelukke mulig graviditet.
  2. Må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (med en fiaskorate på <1% per år og lav brukeravhengighet) i minst 28 dager før behandling, og samtykke i å bruke en slik metode under studiedeltakelse og i ytterligere 6 måneder etter siste dose av studiemedikament.
  3. Samtykker i ikke å gi brystmelking fra screening, under studiedeltakelse, og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament.
  4. Samtykker i ikke å donere egg (ova, oocytter) for reproduksjonsformål fra screening, under studiedeltakelse, og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament.
• 7. For kvinner uten barnepotensial, er ikke lenger i stand til å få barn på grunn av kirurgisk, kjemisk eller naturlig menopause.

• 8. For menn:

  1. Samtykker i ikke å donere sperm fra screening, under studiedeltakelse, og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament.
  2. Avholder seg fra heteroseksuell samleie som sin foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende) og samtykker i å forbli avholdende fra screening, under studiedeltakelse, og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament.

ELLER Må bruke kondom og deres kvinnelige partner må bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode (med en fiaskorate på <1% per år og lav brukeravhengighet) fra screening, under studiedeltakelse, og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament.

• 9. Samtykker i å følge protokoll-definerte livsstilshensyn gjennom hele studieperioden.
• 10. I stand til og villig til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre prosedyrer.
• 11. Forstår informert samtykke-dokumentet og har frivillig samtykket til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke (personlig eller via lovlig autorisert(e) representant(er), og samtykke dersom aktuelt). Skriftlig informert samtykke for protokollen må innhentes før noen screeningprosedyrer. Hvis samtykke ikke kan uttrykkes skriftlig, må det formelt dokumenteres og vitnes, helst via en uavhengig pålitelig vitne.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Ikke i stand til å gjennomgå MR av hjernen med intravenøs (IV) kontrast.
• 2. Har en kjent aktiv systemisk bakteriell infeksjon (på IV antibiotika eller har feber > 38,5°C ved studiestart) eller soppinfeksjon, eller har en påvisbar viral infeksjon (som kjent humant immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [f.eks. hepatitt B overflateantigen positiv]). MERK: Screening for viral infeksjon kreves ikke for inkludering.

• 3. Har kardiovaskulære abnormaliteter inkludert:

  1. LVEF < 50%
  2. Historie med forlenget QTc, eller QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTcF) forlengelse > 480 ms, unntatt høyre grenblokk.
  3. Ukontrollert/symptomatisk eller betydelig kardiovaskulær tilstand innen 6 måneder før inkludering, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende: hjerteangioplasti eller stent, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt, slag/forbigående iskemisk anfall, koronar bypass-kirurgi, symptomatisk perifer vaskulær sykdom, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsuffisiens, perikarditt, atrieflimmer eller andre arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, eller Torsades de Pointes).
• 4. Har symptomatisk eller radiografisk leptomeningeal sykdom.
• 5. Har andre kjente samtidige alvorlige psykiske og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som, etter forskerens skjønn, vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindicere deltakelse i klinisk studie, eller kompromittere overholdelse av protokollen.
• 6. Har fått tidligere behandling med et annet undersøkelsesmedikament eller annen intervensjon innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
• 7. Har fått tidligere behandling med en annen PRMT5-hemmer.
• 8. Har kjente allergiske reaksjoner mot komponenter i BGB-58067.
• 9. Pasienter som krever pågående behandling med en sterk CYP3A eller CYP2C8-hemmer eller -induser, ≤ 5 halveringstider eller ≤ 14 dager, avhengig av hva som er kortest eller kjent. Vurder å bruke alternative medikamenter, etter forskerens skjønn.
• 10. Har fått en levende/attenuert vaksine innen 30 dager før forventet første behandling. Bruk av inaktivert sesonginfluensavaksine (f.eks. Fluzone®) vil være tillatt.
• 11. Er gravid eller gir brystmelking.