Estudo Fase 0/2 Desencadeado por PD do BGB-58067 em Pacientes com Glioblastoma Recentemente Diagnosticado com Tumores com Deleção de MTAP

Critérios de Inclusão:

• 1. Suspeita de glioblastoma recentemente diagnosticado de acordo com os critérios da OMS de 2021, sem ter recebido qualquer intervenção dirigida ao tumor além de biópsia.
• 2. Apresenta doença mensurável (pré-operatória), definida como pelo menos uma lesão com realce de contraste com duas medições perpendiculares de pelo menos 1 cm.
• 3. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• 4. Apresenta estado de desempenho ≤ 2 na escala ECOG.

• 5. Possui função medular e orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (avaliados pelo laboratório local para elegibilidade):

  1. Função Medular Adequada Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/μL (≥ 1,5 x 109/L) Plaquetas (no momento da cirurgia) ≥ 100.000/μL (≥ 100 x 109/L) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (Os critérios devem ser cumpridos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas 2 semanas anteriores.)
  2. Função Hepática Adequada Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN (Participantes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤ 3x LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5x LSN serão permitidos.) AST (TGO) ≤ 2,5x LSN institucional (Participantes com metástases hepáticas com ALT < 5x LSN serão permitidos) ALT (TGP) ≤ 2,5x LSN institucional (Participantes com metástases hepáticas com ALT < 5x LSN serão permitidos.)
  3. Função Renal Adequada TFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (Calculado como TFGe individualizado usando a fórmula CKD-EPI [2021]) Se TFG medida ou calculada (por exemplo, depuração de creatinina; mGFR) for necessária ou utilizada: ≥ 60 mL/min
  4. Função Metabólica Adequada Albumina ≥ 2,8 g/dL
  5. Coagulação Adequada INR ou TP e TTPa ≤ 1,5x LSN

• 6. Para mulheres em idade fértil:

  1. Deve ter um teste de gravidez sérico negativo confirmado (β-hCG) antes de iniciar o tratamento do estudo (dentro de 24 horas da primeira dose do tratamento do estudo); em casos raros em que se suspeita que o hCG esteja elevado na ausência de gravidez (por exemplo, devido a um tumor produtor de hCG), deve ser realizada uma ecografia para excluir possível gravidez.
  2. Deve usar um método contracetivo altamente eficaz (com taxa de falha <1% por ano e baixa dependência do utilizador) durante pelo menos 28 dias antes do tratamento, e concordar em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
  3. Concorda em não amamentar a partir do rastreamento, durante a participação no estudo, e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
  4. Concorda em não doar óvulos (ovários, oócitos) para fins de reprodução a partir do rastreamento, durante a participação no estudo, e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
• 7. Para mulheres sem potencial de procriação, não está mais em idade fértil devido a menopausa cirúrgica, química ou natural.

• 8. Para homens:

  1. Concorda em não doar esperma a partir do rastreamento, durante a participação no estudo, e por 3 meses após a administração final do medicamento do estudo.
  2. Abstém-se de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinente a longo prazo e de forma persistente) e concorda em manter-se abstinente a partir do rastreamento, durante a participação no estudo, e por 3 meses após a administração final do medicamento do estudo.

OU Deve usar preservativo masculino e a sua parceira feminina deve usar um método contracetivo adicional altamente eficaz (com taxa de falha <1% por ano e baixa dependência do utilizador) a partir do rastreamento, durante a participação no estudo, e por 3 meses após a administração final do medicamento do estudo.

• 9. Concorda em aderir às Considerações de Estilo de Vida definidas pelo protocolo durante toda a duração do estudo.
• 10. Capaz e disposto a cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos.
• 11. Compreende o documento de consentimento informado e concordou voluntariamente em participar, fornecendo consentimento informado por escrito (pessoalmente ou através de representante(s) legalmente autorizado(s), e assentimento se aplicável). O consentimento informado por escrito para o protocolo deve ser obtido antes de quaisquer procedimentos de rastreamento. Se o consentimento não puder ser expresso por escrito, deve ser formalmente documentado e testemunhado, idealmente através de uma testemunha independente de confiança.

Critérios de Exclusão:

• 1. Incapaz de realizar ressonância magnética do cérebro com contraste intravenoso (IV).
• 2. Tem uma infeção bacteriana sistémica ativa conhecida (em antibióticos IV ou tem febre > 38,5°C no momento de iniciar o tratamento do estudo) ou infeção fúngica, ou tem uma infeção viral detetável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, antigénio de superfície da hepatite B positivo]). NOTA: O rastreamento de infeção viral não é necessário para inscrição.

• 3. Apresenta anomalias cardiovasculares incluindo:

  1. FEVE < 50%
  2. Histórico de QTc prolongado, ou intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) prolongado > 480 mseg, exceto para bloqueio de ramo direito.
  3. Condições cardiovasculares não controladas/sintomáticas ou significativas dentro de 6 meses antes da inscrição, incluindo mas não limitado a qualquer um dos seguintes: angioplastia ou stent cardíaco, angina pectoris instável, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral/ataque isquémico transitório, cirurgia de revascularização miocárdica, doença vascular periférica sintomática, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), pericardite, fibrilhação auricular ou outras arritmias (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, ou Torsades de Pointes).
• 4. Tem doença leptomeníngea sintomática ou radiográfica.
• 5. Tem outra condição médica grave psiquiátrica e/ou não controlada conhecida e concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindique a participação no estudo clínico, ou comprometa o cumprimento do protocolo.
• 6. Recebeu tratamento prévio com outro medicamento em investigação ou outra intervenção dentro de 5 meias-vidas do produto em investigação, o que for mais longo.
• 7. Recebeu tratamento prévio com outro inibidor de PRMT5.
• 8. Tem reações alérgicas conhecidas a componentes do BGB-58067.
• 9. Pacientes que necessitam de tratamento contínuo com um inibidor ou indutor forte de CYP3A ou CYP2C8, ≤ 5 meias-vidas ou ≤ 14 dias, o que for mais curto ou conhecido. Considere usar medicamentos alternativos, conforme julgamento do Investigador.
• 10. Recebeu uma vacina viva/atenuada dentro de 30 dias do primeiro tratamento antecipado. O uso de vacinas inativadas contra a gripe sazonal (por exemplo, Fluzone®) será permitido.
• 11. Está grávida ou a amamentar.