Fase 0/2 PD-Trigger Studie van BGB-58067 bij Nieuw Gediagnosticeerde Glioblastoompatiënten met MTAP-Gedeletteerde Tumoren

Inclusiecriteria:

• 1. Vermoedelijk nieuw gediagnosticeerd glioblastoom volgens de WHO-criteria van 2021, die nog geen op de tumor gerichte interventie hebben ondergaan, behalve een biopsie.
• 2. Meetbare ziekte (preoperatief), gedefinieerd als ten minste één contrastversterkende laesie met twee loodrechte metingen van ten minste 1 cm.
• 3. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• 4. Heeft een prestatiestatus van ≤ 2 op de ECOG-schaal.

• 5. Heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het lokale laboratorium voor geschiktheid):

  1. Adequate beenmergfunctie: Absolute neutrofielentelling ≥ 1500/µL (≥ 1,5 × 109/L). Bloedplaatjes (op het moment van operatie) ≥ 100.000/µL (≥ 100 × 109/L). Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL of ≥ 5,6 mmol/L (criteria moeten worden behaald zonder erytropoëtine-afhankelijkheid en zonder pRBC-transfusie binnen de voorgaande 2 weken).
  2. Adequate leverfunctie: Totaal bilirubine ≤ 1,5× ULN (deelnemers met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 3× ULN en direct bilirubine ≤ 1,5× ULN zijn toegestaan). AST (SGOT) ≤ 2,5× institutionele ULN (deelnemers met levermetastasen met ALT < 5× ULN zijn toegestaan). ALT (SGPT) ≤ 2,5× institutionele ULN (deelnemers met levermetastasen met ALT < 5× ULN zijn toegestaan).
  3. Adequate nierfunctie: eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (berekend als geïndividualiseerde eGFR met behulp van de CKD-EPI-formule [2021]). Indien gemeten of berekende GFR (bijv. creatinineklaring; mGFR) vereist of gebruikt wordt: ≥ 60 mL/min.
  4. Adequate metabole functie: Albumine ≥ 2,8 g/dL.
  5. Adequate stolling: INR of PT en aPTT ≤ 1,5× ULN.

• 6. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

  1. Moet een bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) hebben vóór aanvang van de studiebehandeling (binnen 24 uur na de eerste dosis studiebehandeling); in zeldzame gevallen waarbij wordt vermoed dat hCG verhoogd is zonder zwangerschap (bijv. door een tumor die hCG produceert), moet een echografie worden uitgevoerd om mogelijke zwangerschap uit te sluiten.
  2. Moet een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (met een faalpercentage van <1% per jaar en lage gebruikersafhankelijkheid) gedurende ten minste 28 dagen vóór de behandeling, en stemt ermee in om een dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan de studie en gedurende een extra 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
  3. Stemt ermee in niet te borstvoeden vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
  4. Stemt ermee in geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor reproductiedoeleinden vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• 7. Voor vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, is niet langer vruchtbaar vanwege chirurgische, chemische of natuurlijke menopauze.

• 8. Voor mannen:

  1. Stemt ermee in geen sperma te doneren vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
  2. Onthoudt zich van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl (langdurig en aanhoudend onthoudend) en stemt ermee in zich te onthouden vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.

OF Moet een mannencondoom gebruiken en hun vrouwelijke partner moet een extra zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (met een faalpercentage van <1% per jaar en lage gebruikersafhankelijkheid) vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.

• 9. Stemt ermee in zich te houden aan protocolgedefinieerde leefstijloverwegingen gedurende de gehele studieduur.
• 10. In staat en bereid om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
• 11. Begrijpt het geïnformeerde toestemmingsdocument en heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (persoonlijk of via wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger(s), en instemming indien van toepassing). Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het protocol moet worden verkregen vóór enige screeningsprocedures. Indien toestemming niet schriftelijk kan worden uitgedrukt, moet deze formeel worden gedocumenteerd en getuigd, bij voorkeur via een onafhankelijke vertrouwde getuige.

Exclusiecriteria:

• 1. Niet in staat om een MRI van de hersenen met intraveneus (IV) contrast te ondergaan.
• 2. Heeft een bekende actieve systemische bacteriële infectie (op IV-antibiotica of heeft koorts > 38,5°C op het moment van starten van de studiebehandeling) of schimmelinfectie, of heeft een detecteerbare virale infectie (zoals bekend humaan immunodeficiëntievirus positief of met bekende actieve hepatitis B of C [bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen positief]). OPMERKING: Screening op virale infectie is niet vereist voor inschrijving.

• 3. Heeft cardiovasculaire afwijkingen, waaronder:

  1. LVEF < 50%.
  2. Geschiedenis van verlengde QTc, of QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) verlenging > 480 msec, behalve voor rechterbundeltakblok.
  3. Ongecontroleerde/symptomatische of significante cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden vóór inschrijving, waaronder maar niet beperkt tot: cardiale angioplastiek of stenting, instabiele angina pectoris, myocardinfarct, beroerte/TIA, coronaire bypassoperatie, symptomatische perifere vaatziekte, congestief hartfalen klasse III of IV volgens de New York Heart Association (NYHA), pericarditis, atriumfibrilleren of andere aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of Torsades de Pointes).
• 4. Heeft symptomatische of radiografische leptomeningeale ziekte.
• 5. Heeft andere bekende gelijktijdige ernstige psychiatrische en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zouden veroorzaken, deelname aan de klinische studie zouden contra-indiceren of de naleving van het protocol in gevaar zouden brengen.
• 6. Heeft eerder behandeling gehad met een ander onderzoeksgeneesmiddel of andere interventie binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, wat langer is.
• 7. Heeft eerder behandeling gehad met een andere PRMT5-remmer.
• 8. Heeft bekende allergische reacties op componenten van BGB-58067.
• 9. Patiënten die voortdurende behandeling nodig hebben met een sterke CYP3A- of CYP2C8-remmer of -inducer, ≤ 5 halfwaardetijden of ≤ 14 dagen, wat korter of bekend is. Overweeg alternatieve medicatie te gebruiken, naar het oordeel van de onderzoeker.
• 10. Heeft een levend/verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór de verwachte eerste behandeling. Het gebruik van geïnactiveerde seizoensgriepvaccins (bijv. Fluzone®) is toegestaan.
• 11. Is zwanger of geeft borstvoeding.