BGB-58067 在新诊断 MTAP 缺失型胶质母细胞瘤患者中的 0/2 期 PD-Trigger 研究
一项关于BGB-58067（一种MTA协同PRMT5抑制剂）在新诊断的甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失肿瘤胶质母细胞瘤患者中的0/2期研究，这些患者计划进行切除手术，以评估中枢神经系统（CNS）渗透性，并采用药效学（PD）触发的扩展队列
这是一项开放标签、多中心的0/2期试验，计划招募总计最多78名疑似新诊断胶质母细胞瘤（nGBM）患者，这些患者计划接受手术切除，以确保在A组至少招募14名患者，B组至少招募10名患者。该试验将评估BGB-58067的药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性。
本研究由0期和扩展的2期两部分组成。 0期主要终点为通过免疫组织化学（IHC）测量的肿瘤组织中对称二甲基精氨酸（SDMA）的抑制情况。 2期主要终点为12个月总生存率（OS12）。
0期次要终点为表征BGB-58067在肿瘤组织、血浆和脑脊液（CSF）中的PK特性。 2期次要终点包括评估BGB-58067的安全性，以及使用总生存期（OS）和通过Kaplan-Meier（K-M）方法估计的6个月无进展生存率（PFS6）来评估BGB-58067的临床疗效。
研究概览
详细说明
0期 患有nGBM的参与者将在手术切除前接受高剂量的BGB-58067。 前5名参与者将接受较小剂量的BGB-58067，以评估该剂量下的肿瘤渗透和药效学效应。
开颅手术后未通过组织学确诊为GBM的参与者将被替换。
MTAP缺失将通过免疫组织化学法在切除期间收集的钆增强肿瘤组织上进行测定，并可辅以对新一代测序结果的回顾性分析。
肿瘤显示药效学反应的参与者将有资格进入第2期部分。 阳性药效学反应定义为SDMA表达相对于基线活检组织（如有）降低≥50%。 若无预处理活检，H评分≤70将被视为阳性药效学反应。
符合条件的参与者将根据MGMT甲基化状态被分配至两个组别之一。 肿瘤未甲基化的参与者将进入A组，肿瘤甲基化的参与者将进入B组。
未进入第2期部分的参与者将根据主治医师的建议接受治疗。 所有参与者将完成治疗结束访视、安全性随访和生存期监测。
2期 A组 具有未甲基化MGMT和MTAP缺失的GBM且显示阳性药效学反应的参与者，将继续接受BGB-58067治疗，同时进行标准的前期放疗。
放疗完成后，参与者将接受BGB-58067的连续辅助单药治疗。 辅助治疗期间的研究访视、安全性评估和周期编号将遵循固定天数周期日历。 参与者将接受BGB-58067治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或死亡、撤回同意、失访或申办方终止研究。
B组 具有甲基化MGMT和MTAP缺失的GBM且显示阳性药效学反应的参与者，将继续接受BGB-58067治疗，同时进行标准的前期放疗和替莫唑胺治疗。
放疗完成后，参与者将继续BGB-58067给药。 若在同步治疗结束和辅助替莫唑胺开始之间存在过渡期，可继续BGB-58067给药以维持不间断的暴露。
随后将开始辅助治疗，BGB-58067按连续给药方案与替莫唑胺联合使用。 辅助治疗期间的研究访视、安全性评估和周期编号将遵循固定天数周期日历。 在替莫唑胺周期中，BGB-58067无计划停药日。
替莫唑胺治疗完成后，BGB-58067可以按辅助替莫唑胺治疗期间的相同剂量继续给药，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回同意、失访或申办方终止研究。
所有参与者。 所有参与者在BGB-58067治疗停止后将返回诊所进行安全性监测，并将每约3个月联系一次，最长24个月，以收集生存数据。 长期生存随访将在安全性随访访视后开始。 根据标准护理，每约2-3个月将进行MRI扫描，并根据RANO标准进行审查，以监测疾病进展。
可能通过液体活检进行纵向生物标志物分析，以表征从0期手术期间、第2期期间或复发开颅手术期间收集的脑脊液中分离的循环肿瘤细胞或游离DNA的基因组和/或转录组变化。 根据治疗研究者的判断，可能在0期手术期间放置Ommaya储液囊或分流管，以获取切除腔的脑脊液。 仅当参与者已放置Ommaya储液囊时，才会在第2期期间收集脑脊液样本。
可能使用手术组织进行额外的生物标志物分析。 若参与者因复发或疾病进展接受重复开颅手术，为便于纵向样本收集和分析，IVY将请求从切除的肿瘤、脑脊液或血液中获取样本，以帮助识别可能的耐药机制。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Phase 0 Navigator
- 电话号码：602-406-8605
- 邮箱：research@ivybraintumorcenter.org
学习地点
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85013
- 招聘中
- St. Joseph's Hospital and Medical Center
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接触：
- Phase 0 Navigator
- 电话号码：602-406-8605
- 邮箱：research@ivybraintumorcenter.org
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首席研究员：
- Nader Sanai, MD
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副研究员：
- Yoshie Umemura, MD
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副研究员：
- Kelly Braun, MD
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副研究员：
- Igor Barani, MD
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副研究员：
- William Kennedy, MD
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副研究员：
- Sirin Gandhi, MD
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副研究员：
- Eva Duran, DNP
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 1. 根据2021年WHO标准疑似新诊断的胶质母细胞瘤，且除活检外未接受任何肿瘤定向干预。
- 2. 具有可测量疾病（术前），定义为至少有一个对比增强病灶，其两个垂直测量值至少为1厘米。
- 3. 签署同意书时年龄≥18岁。
- 4. ECOG量表体能状态≤2。
5. 具有足够的骨髓和器官功能，定义为以下实验室值（由当地实验室评估以确定资格）：
- 足够的骨髓功能 绝对中性粒细胞计数≥1500/μL（≥1.5 x 10^9/L） 血小板（手术时）≥100,000/μL（≥100 x 10^9/L） 血红蛋白≥9.0 g/dL或≥5.6 mmol/L（必须在不依赖促红细胞生成素且过去2周内未输注浓缩红细胞的情况下满足标准。）
- 足够的肝功能 总胆红素≤1.5x正常值上限（ULN）（允许吉尔伯特综合征参与者总胆红素≤3x ULN且直接胆红素≤1.5x ULN。）AST（SGOT）≤2.5x机构ULN（允许肝转移参与者ALT＜5x ULN） ALT（SGPT）≤2.5x机构ULN（允许肝转移参与者ALT＜5x ULN。）
- 足够的肾功能 eGFR≥60 mL/min/1.73 m^2（使用CKD-EPI公式[2021]计算个体化eGFR） 如果要求或使用测量或计算的GFR（例如，肌酐清除率；mGFR）：≥60 mL/min
- 足够的代谢功能 白蛋白≥2.8 g/dL
- 足够的凝血功能 INR或PT和aPTT≤1.5x ULN
6. 对于有生育能力的女性：
- 必须在开始研究治疗前（首次研究治疗给药后24小时内）确认血清妊娠试验（β-hCG）阴性；在罕见情况下，如怀疑非妊娠状态下hCG升高（例如，由于肿瘤产生hCG），必须进行超声检查以排除可能的妊娠。
- 必须在治疗前至少28天使用高效避孕方法（年失败率＜1%且用户依赖性低），并同意在研究参与期间及最终研究药物给药后额外6个月内使用此类方法。
- 同意从筛选开始、研究参与期间及最终研究药物给药后6个月内不进行母乳喂养。
- 同意从筛选开始、研究参与期间及最终研究药物给药后6个月内不为生殖目的捐赠卵子（卵细胞）。
- 7. 对于无生育能力的女性，因手术、化学或自然绝经而不再具有生育能力。
8. 对于男性：
- 同意从筛选开始、研究参与期间及最终研究药物给药后3个月内不捐赠精子。
- 将异性性交禁欲作为其首选和通常生活方式（长期且持续禁欲），并同意从筛选开始、研究参与期间及最终研究药物给药后3个月内保持禁欲。
或 必须从筛选开始、研究参与期间及最终研究药物给药后3个月内使用男用避孕套，且其女性伴侣必须使用额外的高效避孕方法（年失败率＜1%且用户依赖性低）。
- 9. 同意在整个研究期间遵守方案定义的生活方式注意事项。
- 10. 能够并愿意遵守计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。
- 11. 理解知情同意书，并已通过签署书面知情同意书（亲自或通过合法授权代表，如适用）自愿同意参与。必须在任何筛选程序前获得方案的书面知情同意。如果同意不能以书面形式表达，必须正式记录并由见证人见证，理想情况下通过独立的可信见证人。
排除标准：
- 1. 无法接受静脉（IV）对比剂脑部MRI检查。
- 2. 已知患有活动性全身细菌感染（在研究治疗开始时正在接受IV抗生素治疗或体温＞38.5°C）或真菌感染，或可检测到的病毒感染（例如已知人类免疫缺陷病毒阳性或已知活动性乙型或丙型肝炎[例如，乙型肝炎表面抗原阳性]）。注：入组无需进行病毒感染筛查。
3. 具有心血管异常，包括：
- LVEF＜50%
- QTc延长史，或使用Fridericia公式校正心率后的QT间期（QTcF）延长＞480毫秒，右束支传导阻滞除外。
- 入组前6个月内未控制/有症状或显著的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：心脏血管成形术或支架置入、不稳定性心绞痛、心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作、冠状动脉旁路移植术、有症状的外周血管疾病、纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭、心包炎、心房颤动或其他心律失常（例如，室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）。
- 4. 具有症状性或影像学上的软脑膜疾病。
- 5. 患有其他已知的并发严重精神疾病和/或未控制的医疗状况，研究者判断会导致不可接受的安全风险、禁忌参与临床研究或影响对方案的依从性。
- 6. 在研究产品的5个半衰期内（以较长者为准）接受过另一种研究药物或其他干预的先前治疗。
- 7. 先前接受过另一种PRMT5抑制剂治疗。
- 8. 已知对BGB-58067成分有过敏反应。
- 9. 需要持续使用强效CYP3A或CYP2C8抑制剂或诱导剂治疗的患者，≤5个半衰期或≤14天，以较短或已知者为准。根据研究者判断，考虑使用替代药物。
- 10. 在预期首次治疗前30天内接受过活/减毒疫苗。允许使用灭活季节性流感疫苗（例如，Fluzone®）。
- 11. 怀孕或正在哺乳。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A组：未甲基化MGMT GBM-BGB-58067单药治疗
经过0期手术后表现出阳性PD反应的未甲基化MGMT和MTAP缺失的GBM参与者。
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在第0阶段，手术前将连续数天给予高剂量的BGB-58067，以确定其在切除肿瘤组织中的药代动力学（PK）和药效学（PD）效应。 在第2阶段，BGB-58067给药将继续进行，并配合标准放射治疗（RT），随后进行辅助治疗。参与者将根据MGMT甲基化状态接受单药治疗或与替莫唑胺（TMZ）的联合治疗。 |
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实验性的：B组：甲基化MGMT GBM-BGB-58067 + TMZ同步治疗
在0期手术后显示阳性PD反应的甲基化MGMT和MTAP缺失的GBM参与者。
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在第0阶段，手术前将连续数天给予高剂量的BGB-58067，以确定其在切除肿瘤组织中的药代动力学（PK）和药效学（PD）效应。 在第2阶段，BGB-58067给药将继续进行，并配合标准放射治疗（RT），随后进行辅助治疗。参与者将根据MGMT甲基化状态接受单药治疗或与替莫唑胺（TMZ）的联合治疗。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第0阶段：术中采集的第0阶段肿瘤组织中SDMA表达较基线下降≥50%或SDMA H评分≤70的受试者比例
大体时间：术中
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如果可获得治疗前活检组织，则将使用相对于基线的0期手术期间采集的肿瘤组织中SDMA表达的降低。
否则，将使用0期手术期间采集的肿瘤组织中H评分≤70。
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术中
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第二阶段：12个月时存活参与者的比例
大体时间：从0期手术日期至全因死亡日期，评估长达12个月
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12个月总生存期 (OS12)
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从0期手术日期至全因死亡日期，评估长达12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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0期：BGB-58067在钆增强和非增强肿瘤组织中的平均总浓度
大体时间：术中
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在0期手术期间收集的肿瘤组织
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术中
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0期：BGB-58067在钆增强和非增强肿瘤组织中的平均未结合浓度
大体时间：术中
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在0期手术期间收集的肿瘤组织
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术中
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第 0 阶段：BGB-58067 在钆增强与非增强肿瘤组织中的中位总浓度
大体时间：术中进行中
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在0期手术期间收集的肿瘤组织
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术中进行中
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0期：BGB-58067在钆增强与非增强肿瘤组织中的未结合浓度中位值
大体时间：术中
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在零期手术期间收集的肿瘤组织
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术中
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第0阶段：BGB-58067的平均脑脊液浓度
大体时间：术中
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在0期手术期间收集的脑脊液
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术中
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0期：BGB-58067脑脊液浓度的中位数
大体时间：术中
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在0期手术期间收集的脑脊液
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术中
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第 0 阶段：BGB-58067 的峰血浆浓度（Cmax）
大体时间：给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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在给药前、第0阶段手术期间和术后收集的血浆
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给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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0期：BGB-58067达峰时间（Tmax）
大体时间：给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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在给药前、0期手术期间和术后采集的血浆
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给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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Phase 0: BGB-58067的血浆浓度半衰期（t1/2）
大体时间：给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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在给药前、0期手术期间和术后采集的血浆
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给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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Phase 0：BGB-58067的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：给药前（谷浓度水平）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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在给药前、0期手术期间以及术后采集的血浆
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给药前（谷浓度水平）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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Phase 0: BGB-58067的血浆浓度-时间曲线 (Cp-time)
大体时间：给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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在给药前、第0阶段手术期间和术后采集的血浆
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给药前（谷浓度）、给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
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第二阶段：根据CTCAE v5.0评估的不良事件发生率
大体时间：首次给药日至末次给药后30天内
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以下发生率将被汇总：不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）及特别关注的不良事件（AESIs）；因不良事件导致的治疗中止、剂量中断和剂量减少；生命体征、体重、实验室检查、心电图和ECOG体能状态的临床显著变化。
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首次给药日至末次给药后30天内
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第二阶段：参与者24个月生存特征
大体时间：从0期手术日期至任何原因导致死亡的日期，评估时间最长24个月
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总生存期（OS）将采用Kaplan-Meier方法进行分析。
未发生死亡事件的参与者将在最后已知存活日期被删失。
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从0期手术日期至任何原因导致死亡的日期，评估时间最长24个月
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第二阶段：参与者6个月内无进展生存特征
大体时间：从0期手术日期到方案定义的疾病进展日期，评估期最长6个月
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6个月无进展生存期（PFS6）将使用Kaplan-Meier方法进行分析。
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从0期手术日期到方案定义的疾病进展日期，评估期最长6个月
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Phase 2: Mean Total BGB-58067 Concentration in Plasma
大体时间：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Phase 2: Median Total BGB-58067 Concentration in Plasma
大体时间：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Phase 2: Mean Unbounded BGB-58067 Concentration in Plasma
大体时间：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Phase 2: Median Unbounded BGB-58067 Concentration in Plasma
大体时间：Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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Plasma will be collected at three timepoints during concurrent radiotherapy
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Week 1 Day 1, Week 2 Day 1, Week 3 Day 1
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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