Faza 0/2 badania PD-Trigger preparatu BGB-58067 u nowo zdiagnozowanych pacjentów z glejakiem wielopostaciowym z delecją MTAP w guzach

Kryteria włączenia:

• 1. Podejrzenie nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego zgodnie z kryteriami WHO z 2021 roku, u pacjentów, którzy nie otrzymali żadnej ukierunkowanej na nowotwór interwencji poza biopsją.
• 2. Obecność mierzalnej choroby (przedoperacyjnie), zdefiniowanej jako co najmniej jedna zmiana wzmacniająca kontrast z dwoma prostopadłymi wymiarami co najmniej 1 cm.
• 3. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• 4. Stan sprawności ≤ 2 w skali ECOG.

• 5. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów, zdefiniowana przez następujące wartości laboratoryjne (ocenione przez lokalne laboratorium w celu kwalifikacji):

  1. Odpowiednia czynność szpiku kostnego Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/µL (≥ 1,5 x 109/L) Płytki krwi (w czasie operacji) ≥ 100 000/µL (≥ 100 x 109/L) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL lub ≥ 5,6 mmol/L (Kryteria muszą być spełnione bez zależności od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni.)
  2. Odpowiednia czynność wątroby Całkowita bilirubina ≤ 1,5x GGN (Uczestnicy z zespołem Gilberta z całkowitą bilirubiną ≤ 3x GGN i bilirubiną bezpośrednią ≤ 1,5x GGN będą dopuszczeni.) AST (SGOT) ≤ 2,5x instytucjonalnej GGN (Uczestnicy z przerzutami do wątroby z ALT < 5x GGN będą dopuszczeni) ALT (SGPT) ≤ 2,5x instytucjonalnej GGN (Uczestnicy z przerzutami do wątroby z ALT < 5x GGN będą dopuszczeni.)
  3. Odpowiednia czynność nerek eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (Obliczane jako zindywidualizowane eGFR przy użyciu wzoru CKD-EPI [2021]) Jeśli wymagane lub stosowane jest zmierzone lub obliczone GFR (np. klirens kreatyniny; mGFR): ≥ 60 mL/min
  4. Odpowiednia czynność metaboliczna Albumina ≥ 2,8 g/dL
  5. Odpowiednia krzepliwość INR lub PT i aPTT ≤ 1,5x GGN

• 6. Dla kobiet w wieku rozrodczym:

  1. Musi mieć potwierdzony ujemny test ciążowy z surowicy (β-hCG) przed rozpoczęciem leczenia w badaniu (w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki leczenia w badaniu); w rzadkich przypadkach, gdy podejrzewa się podwyższony hCG przy braku ciąży (np. z powodu nowotworu produkującego hCG), należy wykonać badanie ultrasonograficzne w celu wykluczenia możliwej ciąży.
  2. Musi stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie i niską zależnością od użytkownika) przez co najmniej 28 dni przed leczeniem oraz zgadza się stosować taką metodę podczas uczestnictwa w badaniu i przez dodatkowe 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku w badaniu.
  3. Zgadza się nie karmić piersią od momentu badania przesiewowego, podczas uczestnictwa w badaniu i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku w badaniu.
  4. Zgadza się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celu reprodukcji od momentu badania przesiewowego, podczas uczestnictwa w badaniu i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku w badaniu.
• 7. Dla kobiet nie będących w wieku rozrodczym, nie jest już w wieku rozrodczym z powodu chirurgicznej, chemicznej lub naturalnej menopauzy.

• 8. Dla mężczyzn:

  1. Zgadza się nie oddawać nasienia od momentu badania przesiewowego, podczas uczestnictwa w badaniu i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku w badaniu.
  2. Powstrzymuje się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (powstrzymujący się długoterminowo i konsekwentnie) i zgadza się pozostawać wstrzemięźliwym od momentu badania przesiewowego, podczas uczestnictwa w badaniu i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku w badaniu.

LUB Musi używać prezerwatywy męskiej, a ich partnerka żeńska musi używać dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie i niską zależnością od użytkownika) od momentu badania przesiewowego, podczas uczestnictwa w badaniu i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku w badaniu.

• 9. Zgadza się przestrzegać zdefiniowanych w protokole zaleceń dotyczących stylu życia przez cały czas trwania badania.
• 10. Zdolny i chętny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
• 11. Rozumie dokument świadomej zgody i dobrowolnie wyraził zgodę na uczestnictwo poprzez pisemną świadomą zgodę (osobiście lub za pośrednictwem prawnie upoważnionego przedstawiciela/przedstawicieli oraz, jeśli ma to zastosowanie, asenty). Pisemną świadomą zgodę na protokół należy uzyskać przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi. Jeśli zgody nie można wyrazić na piśmie, musi być ona formalnie udokumentowana i poświadczona, najlepiej przez niezaufanego, zaufanego świadka.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Niemożliwość wykonania rezonansu magnetycznego mózgu z dożylnym (IV) kontrastem.
• 2. Znana aktywna ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna (przyjmująca antybiotyki dożylnie lub mająca gorączkę > 38,5°C w momencie rozpoczęcia leczenia w badaniu) lub grzybicza, lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak znana pozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C [np. dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B]). UWAGA: Badanie przesiewowe w kierunku infekcji wirusowych nie jest wymagane do rejestracji.

• 3. Nieprawidłowości sercowo-naczyniowe, w tym:

  1. LVEF < 50%
  2. Wywiad z przedłużonym QTc lub przedłużeniem odstępu QT skorygowanego dla częstości rytmu serca przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms, z wyjątkiem bloku prawej odnogi pęczka Hisa.
  3. Niekontrolowane/objawowe lub istotne schorzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, w tym, ale nie ograniczając się do: angioplastyki wieńcowej lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, udaru/przemijającego napadu niedokrwiennego, operacji pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowej choroby naczyń obwodowych, zastoinowej niewydolności serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), zapalenia osierdzia, migotania przedsionków lub innych arytmii (np. częstoskurczu komorowego, migotania komór lub torsade de pointes).
• 4. Objawy lub radiograficzne objawy choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• 5. Inne znane współistniejące ciężkie schorzenia psychiatryczne i/lub niekontrolowane schorzenia medyczne, które, w ocenie badacza, powodowałyby niedopuszczalne ryzyko bezpieczeństwa, były przeciwwskazaniem do udziału w badaniu klinicznym lub naruszałyby zgodność z protokołem.
• 6. Otrzymanie wcześniejszego leczenia innym lekiem badawczym lub inną interwencją w ciągu 5 okresów półtrwania produktu badawczego, w zależności od tego, co jest dłuższe.
• 7. Otrzymanie wcześniejszego leczenia innym inhibitorem PRMT5.
• 8. Znane reakcje alergiczne na składniki BGB-58067.
• 9. Pacjenci, którzy wymagają ciągłego leczenia silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A lub CYP2C8, ≤ 5 okresów półtrwania lub ≤ 14 dni, w zależności od tego, co jest krótsze lub znane. Rozważ zastosowanie alternatywnych leków, według uznania badacza.
• 10. Otrzymanie żywej/atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed planowanym pierwszym leczeniem. Stosowanie inaktywowanych sezonowych szczepionek przeciw grypie (np. Fluzone®) będzie dozwolone.
• 11. Ciąża lub karmienie piersią.