Фаза 0/2 исследования PD-Trigger препарата BGB-58067 у впервые диагностированных пациентов с глиобластомой с опухолями с делецией MTAP

Критерии включения:

• 1. Подозрение на впервые диагностированную глиобластому согласно критериям ВОЗ 2021 года, пациенты, не получавшие никакого направленного на опухоль вмешательства, кроме биопсии.
• 2. Наличие измеримого заболевания (до операции), определяемого как минимум одно контраст-усиливающееся образование с двумя перпендикулярными размерами не менее 1 см.
• 3. Возраст ≥ 18 лет на момент получения согласия.
• 4. Показатель общего состояния ≤ 2 по шкале ECOG.

• 5. Наличие адекватной функции костного мозга и органов, определяемое следующими лабораторными показателями (оценка местной лаборатории для определения соответствия критериям):

  1. Адекватная функция костного мозга: Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл (≥ 1.5 x 10^9/л); Тромбоциты (на момент операции) ≥ 100 000/мкл (≥ 100 x 10^9/л); Гемоглобин ≥ 9.0 г/дл или ≥ 5.6 ммоль/л (Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение предшествующих 2 недель).
  2. Адекватная функция печени: Общий билирубин ≤ 1.5x ВГН (Участникам с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤ 3x ВГН и прямым билирубином ≤ 1.5x ВГН будет разрешено участие). АСТ (СГОТ) ≤ 2.5x институциональной ВГН (Участникам с метастазами в печень с АЛТ < 5x ВГН будет разрешено участие). АЛТ (СГПТ) ≤ 2.5x институциональной ВГН (Участникам с метастазами в печень с АЛТ < 5x ВГН будет разрешено участие).
  3. Адекватная функция почек: рСКФ ≥ 60 мл/мин/1.73 м² (Рассчитывается как индивидуализированная рСКФ с использованием формулы CKD-EPI [2021]). Если требуется или используется измеренная или рассчитанная СКФ (например, клиренс креатинина; мСКФ): ≥ 60 мл/мин.
  4. Адекватная метаболическая функция: Альбумин ≥ 2.8 г/дл.
  5. Адекватная коагуляция: МНО или ПВ и АЧТВ ≤ 1.5x ВГН.

• 6. Для женщин детородного потенциала:

  1. Должен быть подтвержден отрицательный тест на беременность в сыворотке (β-ХГЧ) перед началом исследуемого лечения (в течение 24 часов до первой дозы исследуемого лечения); в редких случаях, когда предполагается повышение ХГЧ при отсутствии беременности (например, из-за опухоли, продуцирующей ХГЧ), должно быть проведено УЗИ для исключения возможной беременности.
  2. Должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год и низкой зависимостью от пользователя) в течение как минимум 28 дней до лечения и согласиться использовать такой метод во время участия в исследовании и в течение дополнительных 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
  3. Согласие не кормить грудью, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
  4. Согласие не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей репродукции, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• 7. Для женщин, не имеющих детородного потенциала, больше не имеют детородного потенциала из-за хирургической, химической или естественной менопаузы.

• 8. Для мужчин:

  1. Согласие не сдавать сперму, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
  2. Воздерживаются от гетеросексуальных половых контактов как от предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаются продолжать воздерживаться, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

ИЛИ Должны использовать мужской презерватив, а их партнерша должна использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год и низкой зависимостью от пользователя), начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

• 9. Согласие соблюдать определенные протоколом рекомендации по образу жизни на протяжении всего исследования.
• 10. Способны и готовы соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры.
• 11. Понимают документ информированного согласия и добровольно согласились участвовать, дав письменное информированное согласие (лично или через законного представителя(-ей) и согласие, если применимо). Письменное информированное согласие на протокол должно быть получено до любых скрининговых процедур. Если согласие не может быть выражено в письменной форме, оно должно быть официально задокументировано и засвидетельствовано, желательно через независимого доверенного свидетеля.

Критерии исключения:

• 1. Невозможность проведения МРТ головного мозга с внутривенным (в/в) контрастированием.
• 2. Наличие известной активной системной бактериальной инфекции (на в/в антибиотиках или температура > 38.5°C на момент начала исследуемого лечения) или грибковой инфекции, или наличие обнаруживаемой вирусной инфекции (например, известная положительность на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, положительный антиген поверхности гепатита B]). ПРИМЕЧАНИЕ: Скрининг на вирусные инфекции не требуется для включения.

• 3. Наличие сердечно-сосудистых аномалий, включая:

  1. ФВЛЖ < 50%.
  2. Анамнез удлиненного интервала QT, или интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений по формуле Фридеричи (QTcF), удлиненный > 480 мс, за исключением блокады правой ножки пучка Гиса.
  3. Неконтролируемые/симптомные или значительные сердечно-сосудистые состояния в течение 6 месяцев до включения, включая, но не ограничиваясь следующим: коронарная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт/транзиторная ишемическая атака, операция коронарного шунтирования, симптоматическое заболевание периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), перикардит, фибрилляция предсердий или другие аритмии (например, желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция или пируэтная тахикардия).
• 4. Наличие симптоматического или рентгенологически подтвержденного лептоменингеального заболевания.
• 5. Наличие других известных сопутствующих тяжелых психических и/или неконтролируемых медицинских состояний, которые, по мнению исследователя, создадут неприемлемые риски безопасности, противопоказаны для участия в клиническом исследовании или поставят под угрозу соблюдение протокола.
• 6. Получение предыдущего лечения другим исследуемым препаратом или другим вмешательством в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
• 7. Получение предыдущего лечения другим ингибитором PRMT5.
• 8. Наличие известных аллергических реакций на компоненты BGB-58067.
• 9. Пациенты, которым требуется постоянное лечение сильным ингибитором или индуктором CYP3A или CYP2C8, ≤ 5 периодов полувыведения или ≤ 14 дней, в зависимости от того, что короче или известно. Рассмотреть возможность использования альтернативных лекарств по усмотрению Исследователя.
• 10. Получение живой/аттенуированной вакцины в течение 30 дней до предполагаемого первого лечения. Использование инактивированных сезонных вакцин против гриппа (например, Fluzone®) будет разрешено.
• 11. Беременность или кормление грудью.