Fase 0/2 PD-Trigger undersøgelse af BGB-58067 hos ny-diagnosticerede glioblastompatienter med MTAP-slettede tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Mistænkt nydiagnosticeret glioblastom i henhold til WHO-kriterierne fra 2021, som ikke har modtaget nogen tumorrettet behandling udover biopsi.
• 2. Har målbare sygdomstegn (præoperativt), defineret som mindst én kontrastforstærkende læsion med to vinkelrette målinger på mindst 1 cm.
• 3. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• 4. Har en performance status på ≤ 2 på ECOG-skalaen.

• 5. Har tilstrækkelig knoglemarv- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier (vurderet af det lokale laboratorium for berettigelse):

  1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Absolut neutrofilantal ≥ 1500/μL (≥ 1,5 x 109/L) Trombocytter (på tidspunktet for operation) ≥ 100.000/μL (≥ 100 x 109/L) Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterierne skal være opfyldt uden erytropoietin-afhængighed og uden pRBC-transfusion inden for de foregående 2 uger.)
  2. Tilstrækkelig leverfunktion Total bilirubin ≤ 1,5x ULN (Deltagere med Gilberts syndrom med et totalt bilirubin ≤ 3x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5x ULN vil være tilladt.) AST (SGOT) ≤ 2,5x institutionens ULN (Deltagere med levermetastaser med ALT < 5x ULN vil være tilladt) ALT (SGPT) ≤ 2,5x institutionens ULN (Deltagere med levermetastaser med ALT < 5x ULN vil være tilladt.)
  3. Tilstrækkelig nyrefunktion eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (Beregnet som individuel eGFR ved hjælp af CKD-EPI-formlen [2021]) Hvis målt eller beregnet GFR (f.eks. kreatininclearance; mGFR) er påkrævet eller anvendt: ≥ 60 mL/min
  4. Tilstrækkelig metabolisk funktion Albumin ≥ 2,8 g/dL
  5. Tilstrækkelig koagulation INR eller PT og aPTT ≤ 1,5x ULN

• 6. For kvinder i den fødedygtige alder:

  1. Skal have en bekræftet negativ serum graviditetstest (β-hCG) før start af studietilskud (inden for 24 timer efter første dosis af studietilskud); i sjældne tilfælde, hvor hCG mistænkes for at være forhøjet i fravær af graviditet (f.eks. på grund af en tumor, der producerer hCG), skal der udføres en ultralydsscanning for at udelukke mulig graviditet.
  2. Skal bruge en højeffektiv præventionsmetode (med en fiaskorate på <1% om året og lav brugerafhængighed) i mindst 28 dage før behandling, og acceptere at bruge en sådan metode under studie deltagelse og i yderligere 6 måneder efter sidste administration af studielægemidlet.
  3. Accepterer ikke at amme fra screening, under studie deltagelse og i 6 måneder efter sidste administration af studielægemidlet.
  4. Accepterer ikke at donere æg (ægceller) til formålet med reproduktion fra screening, under studie deltagelse og i 6 måneder efter sidste administration af studielægemidlet.
• 7. For kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, er de ikke længere i den fødedygtige alder på grund af kirurgisk, kemisk eller naturlig overgangsalder.

• 8. For mænd:

  1. Accepterer ikke at donere sæd fra screening, under studie deltagelse og i 3 måneder efter sidste administration af studielægemidlet.
  2. Afholder sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis) og accepterer at forblive afholdende fra screening, under studie deltagelse og i 3 måneder efter sidste administration af studielægemidlet.

ELLER Skal bruge et kondom, og deres kvindelige partner skal bruge en yderligere højeffektiv præventionsmetode (med en fiaskorate på <1% om året og lav brugerafhængighed) fra screening, under studie deltagelse og i 3 måneder efter sidste administration af studielægemidlet.

• 9. Accepterer at overholde protokoldefinerede livsstilshensyn gennem hele studiet.
• 10. I stand til og villig til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer.
• 11. Forstår informeret samtykke dokumentet og har frivilligt accepteret at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke (personligt eller via lovligt autoriserede repræsentanter, og accept, hvis relevant). Skriftligt informeret samtykke for protokollen skal indhentes før nogen screeningsprocedurer. Hvis samtykke ikke kan udtrykkes skriftligt, skal det formelt dokumenteres og bevidnes, ideelt set via en uafhængig pålidelig vidne.

Eksklusionskriterier:

• 1. Ikke i stand til at gennemgå MR-scanning af hjernen med intravenøs (IV) kontrast.
• 2. Har en kendt aktiv systemisk bakterieinfektion (på IV antibiotika eller har feber > 38,5°C på tidspunktet for start af studietilskud) eller svampeinfektion, eller har en påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overfladeantigen positiv]). BEMÆRK: Screening for virusinfektion er ikke påkrævet for tilmelding.

• 3. Har kardiovaskulære abnormiteter inklusive:

  1. LVEF < 50%
  2. Historie med forlænget QTc, eller QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) forlængelse > 480 ms, undtagen for højre grenblok.
  3. Ukontrolleret/symptomatiske eller signifikante kardiovaskulære tilstande inden for 6 måneder før tilmelding, herunder men ikke begrænset til følgende: hjerteangioplasti eller stent, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, slagtilfælde/transitorisk iskæmisk anfald, koronar bypass kirurgi, symptomatisk perifer vaskulær sygdom, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt, pericarditis, atrieflimren eller andre arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsades de Pointes).
• 4. Har symptomatisk eller radiografisk leptomeningeal sygdom.
• 5. Har andre kendte samtidige alvorlige psykiske og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter undersøgelsens læges skøn, vil forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere deltagelse i den kliniske undersøgelse eller kompromittere overholdelse af protokollen.
• 6. Har modtaget tidligere behandling med et andet undersøgelseslægemiddel eller anden intervention inden for 5 halveringstider af undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er længst.
• 7. Har modtaget tidligere behandling med en anden PRMT5-hæmmer.
• 8. Har kendte allergiske reaktioner over for komponenter i BGB-58067.
• 9. Patienter, der kræver igangværende behandling med en stærk CYP3A- eller CYP2C8-hæmmer eller inducer, ≤ 5 halveringstider eller ≤ 14 dage, alt efter hvad der er kortere eller kendt. Overvej at bruge alternative mediciner, efter undersøgelsens læges skøn.
• 10. Har modtaget en levende/attenueret vaccine inden for 30 dage af forventet første behandling. Brug af inaktiveret sæsoninfluenzavaccine (f.eks. Fluzone®) vil være tilladt.
• 11. Er gravid eller ammer.