Étude de Phase 0/2 PD-Trigger du BGB-58067 chez les Patients Nouvellement Diagnostiqués de Glioblastome avec Tumeurs à Délétion MTAP

Critères d'inclusion :

• 1. Suspecté de glioblastome nouvellement diagnostiqué selon les critères de l'OMS 2021, n'ayant reçu aucune intervention dirigée contre la tumeur autre qu'une biopsie.
• 2. Présente une maladie mesurable (préopératoire), définie comme au moins une lésion rehaussée par le contraste avec deux mesures perpendiculaires d'au moins 1 cm.
• 3. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• 4. Présente un état général ≤ 2 sur l'échelle ECOG.

• 5. Présente une fonction médullaire et organique adéquate, définie par les valeurs de laboratoire suivantes (évaluées par le laboratoire local pour l'éligibilité) :

  1. Fonction médullaire adéquate Numération des neutrophiles absolue ≥ 1500/μL (≥ 1,5 x 10⁹/L) Plaquettes (au moment de la chirurgie) ≥ 100 000/μL (≥ 100 x 10⁹/L) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés érythrocytaires dans les 2 semaines précédentes.)
  2. Fonction hépatique adéquate Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN (Les participants atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 3x LSN et une bilirubine directe ≤ 1,5x LSN seront autorisés.) AST (SGOT) ≤ 2,5x LSN institutionnelle (Les participants avec des métastases hépatiques avec ALT < 5x LSN seront autorisés) ALT (SGPT) ≤ 2,5x LSN institutionnelle (Les participants avec des métastases hépatiques avec ALT < 5x LSN seront autorisés.)
  3. Fonction rénale adéquate DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m² (Calculé comme DFGe individualisé en utilisant la formule CKD-EPI [2021]) Si le DFG mesuré ou calculé (par ex., clairance de la créatinine ; DFGm) est requis ou utilisé : ≥ 60 mL/min
  4. Fonction métabolique adéquate Albumine ≥ 2,8 g/dL
  5. Coagulation adéquate INR ou TP et TCA ≤ 1,5x LSN

• 6. Pour les femmes en âge de procréer :

  1. Doit avoir un test de grossesse sérique (β-hCG) négatif confirmé avant de commencer le traitement de l'étude (dans les 24 heures suivant la première dose du traitement de l'étude) ; dans de rares cas où l'hCG est suspectée d'être élevée en l'absence de grossesse (par ex., en raison d'une tumeur produisant de l'hCG), une échographie doit être réalisée pour exclure une éventuelle grossesse.
  2. Doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an et une faible dépendance à l'utilisateur) pendant au moins 28 jours avant le traitement, et accepte d'utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant 6 mois supplémentaires après l'administration finale du médicament de l'étude.
  3. Accepte de ne pas allaiter à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.
  4. Accepte de ne pas faire don d'ovocytes (ovules, oocytes) à des fins de reproduction à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.
• 7. Pour les femmes non en âge de procréer, n'est plus en âge de procréer en raison d'une ménopause chirurgicale, chimique ou naturelle.

• 8. Pour les hommes :

  1. Accepte de ne pas faire don de sperme à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude et pendant 3 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.
  2. S'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinent à long terme et de manière persistante) et accepte de rester abstinent à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude et pendant 3 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.

OU Doit utiliser un préservatif masculin et sa partenaire féminine doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace supplémentaire (avec un taux d'échec < 1 % par an et une faible dépendance à l'utilisateur) à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude et pendant 3 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.

• 9. Accepte de respecter les considérations de mode de vie définies par le protocole pendant toute la durée de l'étude.
• 10. Capable et disposé à se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
• 11. Comprend le document de consentement éclairé et a volontairement accepté de participer en donnant un consentement éclairé écrit (personnellement ou via un représentant légal, et un assentiment si applicable). Le consentement éclairé écrit pour le protocole doit être obtenu avant toute procédure de dépistage. Si le consentement ne peut être exprimé par écrit, il doit être formellement documenté et attesté, idéalement via un témoin indépendant de confiance.

Critères d'exclusion :

• 1. Incapable de subir une IRM du cerveau avec contraste intraveineux (IV).
• 2. Présente une infection bactérienne systémique active connue (sous antibiotiques IV ou a une fièvre > 38,5 °C au moment de l'initiation du traitement de l'étude) ou une infection fongique, ou présente une infection virale détectable (comme une séropositivité au VIH connue ou avec une hépatite B ou C active connue [par ex., antigène de surface de l'hépatite B positif]). NOTE : Le dépistage de l'infection virale n'est pas requis pour l'inclusion.

• 3. Présente des anomalies cardiovasculaires incluant :

  1. FEVG < 50 %
  2. Antécédents de QTc prolongé, ou intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) prolongé > 480 ms, sauf pour un bloc de branche droit.
  3. Conditions cardiovasculaires non contrôlées/symptomatiques ou significatives dans les 6 mois précédant l'inclusion, incluant mais sans s'y limiter : angioplastie ou stenting cardiaque, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire, pontage aorto-coronarien, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), péricardite, fibrillation auriculaire ou autres arythmies (par ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, ou torsades de pointes).
• 4. Présente une maladie leptoméningée symptomatique ou radiographique.
• 5. Présente d'autres conditions médicales non contrôlées et/ou psychiatriques sévères connues concomitantes qui, selon l'appréciation de l'investigateur, entraîneraient des risques de sécurité inacceptables, contraindiqueraient la participation à l'étude clinique ou compromettraient la conformité au protocole.
• 6. A reçu un traitement antérieur avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue période.
• 7. A reçu un traitement antérieur avec un autre inhibiteur de PRMT5.
• 8. Présente des réactions allergiques connues aux composants du BGB-58067.
• 9. Patients nécessitant un traitement continu avec un inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A ou CYP2C8, ≤ 5 demi-vies ou ≤ 14 jours, selon la période la plus courte ou connue. Envisager d'utiliser des médicaments alternatifs, selon l'appréciation de l'investigateur.
• 10. A reçu un vaccin vivant/atténué dans les 30 jours précédant le premier traitement anticipé. L'utilisation de vaccins antigrippaux saisonniers inactivés (par ex., Fluzone®) sera autorisée.
• 11. Est enceinte ou allaite.