Fáze 0/2 PD-Trigger studie BGB-58067 u nově diagnostikovaných pacientů s glioblastomem s nádory s delecí MTAP

Kritéria pro zařazení:

• 1. Podezření na nově diagnostikovaný glioblastom podle kritérií WHO 2021, u kterého nebyla provedena žádná cílená léčba nádoru kromě biopsie.
• 2. Měřitelné onemocnění (před operací), definované jako alespoň jedna léze s kontrastním zesílením s dvěma kolmými rozměry alespoň 1 cm.
• 3. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• 4. Výkonnostní stav ≤ 2 na stupnici ECOG.

• 5. Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami (hodnoceno místní laboratoří pro způsobilost):

  1. Dostatečná funkce kostní dřeně Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/µL (≥ 1,5 x 109/L) Trombocyty (v době operace) ≥ 100 000/µL (≥ 100 x 109/L) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL nebo ≥ 5,6 mmol/L (Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze pRBC v předchozích 2 týdnech.)
  2. Dostatečná jaterní funkce Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (Učastníkům s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 3x ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5x ULN bude povoleno.) AST (SGOT) ≤ 2,5x institucionální ULN (Učastníkům s jaterními metastázami s ALT < 5x ULN bude povoleno) ALT (SGPT) ≤ 2,5x institucionální ULN (Učastníkům s jaterními metastázami s ALT < 5x ULN bude povoleno.)
  3. Dostatečná renální funkce eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (Vypočteno jako individualizovaná eGFR pomocí vzorce CKD-EPI [2021]) Pokud je vyžadována nebo použita naměřená nebo vypočtená GFR (např. clearance kreatininu; mGFR): ≥ 60 mL/min
  4. Dostatečná metabolická funkce Albumin ≥ 2,8 g/dL
  5. Dostatečná koagulace INR nebo PT a aPTT ≤ 1,5x ULN

• 6. Pro ženy v reprodukčním věku:

  1. Musí mít potvrzený negativní těhotenský test ze séra (β-hCG) před zahájením studijní léčby (do 24 hodin od první dávky studijní léčby); ve vzácných případech, kdy je podezření na zvýšené hCG bez těhotenství (např. kvůli nádoru produkujícímu hCG), musí být provedeno ultrazvukové vyšetření k vyloučení možného těhotenství.
  2. Musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (s mírou selhání <1 % ročně a nízkou uživatelskou závislostí) alespoň 28 dní před léčbou a souhlasit s používáním takové metody během účasti ve studii a po dobu dalších 6 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
  3. Souhlasí s tím, že nebude kojit od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
  4. Souhlasí s tím, že nebude darovat vajíčka (ovocyty) za účelem reprodukce od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
• 7. Pro ženy mimo reprodukční věk, které již nejsou v reprodukčním věku z důvodu chirurgické, chemické nebo přirozené menopauzy.

• 8. Pro muže:

  1. Souhlasí s tím, že nebude darovat spermie od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
  2. Zdržuje se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (zdrženlivý dlouhodobě a trvale) a souhlasí s tím, že zůstane zdrženlivý od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.

NEBO Musí používat mužský kondom a jejich partnerka musí používat další vysoce účinnou metodu antikoncepce (s mírou selhání <1 % ročně a nízkou uživatelskou závislostí) od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.

• 9. Souhlasí s dodržováním životního stylu definovaného protokolem po celou dobu trvání studie.
• 10. Schopen a ochoten dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další procedury.
• 11. Rozumí informovanému souhlasu a dobrovolně souhlasil s účastí tím, že poskytl písemný informovaný souhlas (osobně nebo prostřednictvím zákonného zástupce/zástupců a souhlasu, pokud je to vhodné). Písemný informovaný souhlas s protokolem musí být získán před jakýmikoli screeningovými procedurami. Pokud souhlas nemůže být vyjádřen písemně, musí být formálně zdokumentován a svědkem, ideálně prostřednictvím nezávislého důvěryhodného svědka.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Neschopnost podstoupit MRI mozku s intravenózním (IV) kontrastem.
• 2. Známá aktivní systémová bakteriální infekce (na IV antibiotikách nebo horečka > 38,5 °C v době zahájení studijní léčby) nebo plísňová infekce, nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita na virus lidské imunodeficience nebo známá aktivní hepatitida B nebo C [např. pozitivní antigen povrchu hepatitidy B]). POZNÁMKA: Screening virové infekce není pro zařazení vyžadován.

• 3. Kardiovaskulární abnormality včetně:

  1. LVEF < 50 %
  2. Anamnéza prodlouženého QTc nebo QT intervalu korigovaného pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) prodloužení > 480 ms, s výjimkou bloku pravého Tawarova raménka.
  3. Nekontrolované/příznakové nebo významné kardiovaskulární stavy v průběhu 6 měsíců před zařazením, včetně, ale neomezující se na následující: srdeční angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka, operace koronárního bypassu, symptomatické periferní cévní onemocnění, kongestivní srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), perikarditida, fibrilace síní nebo jiné arytmie (např. komorová tachykardie, komorová fibrilace nebo Torsades de Pointes).
• 4. Symptomatické nebo radiografické leptomeningeální onemocnění.
• 5. Jiné známé současné závažné psychiatrické a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle posouzení vyšetřovatele způsobily nepřijatelné bezpečnostní riziko, kontraindikovaly účast v klinické studii nebo ohrozily dodržování protokolu.
• 6. Předchozí léčba jiným experimentálním lékem nebo jinou intervencí do 5 poločasů experimentálního přípravku, podle toho, co je delší.
• 7. Předchozí léčba jiným inhibitorem PRMT5.
• 8. Známé alergické reakce na složky přípravku BGB-58067.
• 9. Pacienti, kteří vyžadují pokračující léčbu silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A nebo CYP2C8, ≤ 5 poločasů nebo ≤ 14 dní, podle toho, co je kratší nebo známé. Zvažte použití alternativních léků podle uvážení vyšetřovatele.
• 10. Podání živé/atenuované vakcíny do 30 dnů před očekávanou první léčbou. Použití inaktivovaných sezónních vakcín proti chřipce (např. Fluzone®) bude povoleno.
• 11. Těhotenství nebo kojení.