進行性尿路上皮癌におけるデュアルターゲットNectin-4/HER2 CAR-NK細胞 (DUET-UC-NK)
フルダラビン／シクロホスファミドによるリンパ球除去療法後の同種二標的ネクチン-4/HER2 CAR-NK細胞の、再発／難治性、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する成人患者を対象とした、第1相非盲検多施設非無作為化用量漸増・用量拡大試験
調査の概要
詳細な説明
プラチナベースの化学療法、PD-1/PD-L1阻害療法、および利用可能な場合のNectin-4またはHER2標的療法後も、進行性尿路上皮癌は高い未充足医療ニーズを抱える疾患である。 尿路上皮癌における公的臨床試験の活動は、Nectin-4が最も検証されたアンカー抗原であることを強く支持しており、一方HER2は臨床的に関連性があり治療可能なサブセットを特定する。 両抗原は不均一である可能性があるため、この例示プロトコルでは、治療前の必須の中央バイオマーカー検査を使用し、特に以前のエンフォルトゥマブ ベドチンまたはHER2標的治療後は、最新の全身療法後の新鮮な生検を推奨する。
この例における研究薬は、Nectin-4とHER2/ERBB2を共認識し、誘導性カスパーゼ-9安全スイッチを含むように設計された、同種異系臍帯血由来CAR-NK細胞療法である。 本製品は、フルダラビンとシクロホスファミドによるリンパ除去後に静脈内投与される。 パートAでは、各新規用量レベルでのセンチネル投与を伴う3+3用量漸増デザインを用いて、最大耐用量（MTD）および/または推奨第2相用量（RP2D）を特定する。 パートBでは、RP2Dを拡大して安全性をより詳細に特徴づけ、予備的有効性データを生成する。
当初のターゲット候補リストにより適切に対処するため、本プロトコルにはまた、EpCAM発現、循環腫瘍DNA、腫瘍抗原共発現、NK細胞持続性、および耐性メカニズムに関する探索的トランスレーショナル解析も組み込まれている。 これにより、患者固有のバイオマーカーデータが良好な治療窓を示す場合にのみ、将来のプロトコルバージョンでEpCAMを再検討することが可能となる。
腫瘍評価は、測定可能な転移性疾患に対してRECIST v1.1により実施される。
患者は、用量制限毒性（DLT）、サイトカイン放出症候群（CRS）、免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）、移植片対宿主病（GvHD）、輸注反応、および臓器特異的オンターゲット/オフターゲット毒性について密にモニタリングされる。 HER2は二次抗原として使用されるため、この例では、強化された心肺モニタリングと保守的な用量漸増ルールを明示的に組み込んでいる。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Seni S Lu, Phd
- 電話番号：+86 13076790030
- メール：Seni-Lu@beijing-biotech.com
研究場所
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Guangdong
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Shenzhen、Guangdong、中国、518036
- 募集
- Peking University Shenzhen Hospital
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コンタクト：
- Zhen J Peng, Phd
- 電話番号：+86 13076790039
- メール：Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
- 同意時年齢18～75歳。
- 組織学的に確認された膀胱、尿管、腎盂、または尿道の尿路上皮癌で、局所進行または転移性かつ切除不能なもの。
- 標準治療（患者および地域に適切な場合、白金製剤を含む化学療法およびPD-1/PD-L1阻害療法を含む）後の疾患進行、不耐性、または不適格。既往のエンフォルツマブ ベドチンおよびHER2標的療法は許可されるが、最新の全身療法後の新鮮生検が強く推奨される。
- RECIST v1.1に基づく少なくとも1つの測定可能病変。
- ネクチン-4陽性（例：IHC≧1+かつ≧10%腫瘍細胞）およびIHC/ISHで評価されたHER2状態を示す中央審査用腫瘍組織の入手可能性。選択された治療標的の少なくとも1つが存在すること。用量拡張フェーズではネクチン-4陽性疾患が優先的に登録される。
- ECOG performance status 0-1。
- 適切な骨髄、肝臓、腎臓、凝固機能。
- 少なくとも12週間の生存予測。
- 妊娠可能な女性の陰性妊娠検査、および試験治療中とフォローアップ期間中のプロトコール定義に基づく高効率避妊法の使用同意。
- インフォームド・コンセントを理解し署名する能力。
除外基準：
- 活動性または未治療の中枢神経系転移または髄膜播種。臨床的に安定し増量中のコルチコステロイドを中止している場合、既往のCNS疾患は許可される。
- 既往の同種造血幹細胞移植、既往の臓器移植、または活動性移植片対宿主病。
- 定義されたウォッシュアウト期間内に全身性免疫抑制を必要とする臨床的に有意な自己免疫疾患。
- コントロール不良の感染症（コントロール不良のB型肝炎、C型肝炎、HIV、敗血症、活動性結核を含む）。
- 臨床的に有意な心疾患、活動性心筋炎、不安定狭心症、最近の心筋梗塞、コントロール不良の不整脈、またはHER2標的細胞療法によるリスクを増大させる左室駆出率の臨床的に有意な低下。
- 臨床的に有意な肺疾患（例：コントロール不良の間質性肺疾患または酸素依存性呼吸不全）。
- ウォッシュアウト期間内のプロトコール許容上限を超える全身性コルチコステロイドまたはその他の免疫抑制薬の使用。
- フルダラビン、シクロホスファミド、または細胞製品添加物に対する重度過敏症の既往。
- 妊娠中または授乳中。
- 全身療法を必要とする、またはプロトコール評価を妨げる可能性のある別の活動性悪性腫瘍（プロトコールで許可された低リスク癌を除く）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量漸増
参加者は、シクロホスファミドとフルダラビンによるリンパ除去療法を受け、その後、21日周期の第1日目および第8日目にEB-DT-NK-UC101の静脈内点滴投与を受けます。
計画投与量：1 × 10^7、3 × 10^7、および1 × 10^8 CAR-NK細胞/kg |
誘導性カスパーゼ-9安全スイッチを備えた同種臍帯血由来二重標的ネクチン-4/HER2 CAR-NK細胞。
最初のCAR-NK注入の前に投与されるリンパ除去化学療法。
最初のCAR-NK注入前に投与されるリンパ球除去化学療法
他の名前：
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実験的：用量拡張
参加者は、同じリンパ球除去バックボーンと注入スケジュールを使用して、アームAで特定されたRP2Dを受け取ります。
拡張フェーズでは、ネクチン-4陽性疾患を濃縮し、HER2共発現を前向きに捕捉します。
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誘導性カスパーゼ-9安全スイッチを備えた同種臍帯血由来二重標的ネクチン-4/HER2 CAR-NK細胞。
最初のCAR-NK注入の前に投与されるリンパ除去化学療法。
最初のCAR-NK注入前に投与されるリンパ球除去化学療法
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の発現率
時間枠：28日
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28日
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治療に伴う有害事象の発生率および重症度
時間枠：12ヶ月
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CTCAE v5.0により評価された治療に伴う有害事象の発現率と重症度（CRS、ICANS、輸注反応、GvHD、および臓器特異的毒性を含む）
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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無増悪生存
時間枠：24ヶ月
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24ヶ月
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全生存
時間枠：24ヶ月
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24ヶ月
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応答時間
時間枠：24ヶ月
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24ヶ月
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病勢制御率
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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RECIST v1.1による客観的奏効率（ORR）
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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協力者と研究者
スポンサー
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- EB-DT-NK-UC-105
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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