Células CAR-NK de Duplo-Alvo Nectin-4/HER2 em Carcinoma Urotelial Avançado (DUET-UC-NK)

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos no momento do consentimento.
• Carcinoma urotelial da bexiga, ureter, pelve renal ou uretra, histologicamente confirmado, localmente avançado irressecável ou metastático.
• Progressão da doença após, intolerância a ou inelegibilidade para terapia padrão, incluindo quimioterapia à base de platina e bloqueio de PD-1/PD-L1 quando apropriado para o paciente e região. É permitido enfortumab vedotin prévio e terapia prévia dirigida ao HER2, mas é fortemente preferida uma biópsia recente após o último regime sistémico.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Tecido tumoral disponível para revisão central demonstrando positividade para Nectin-4 (por exemplo, IHC ≥1+ em ≥10% das células tumorais) e estado HER2 avaliado por IHC/ISH. Pelo menos um dos alvos terapêuticos selecionados deve estar presente; a expansão de dose recruta preferencialmente doença positiva para Nectin-4.
• Estado de performance ECOG 0-1.
• Função medular óssea, hepática, renal e de coagulação adequadas.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Teste de gravidez negativo para mulheres em idade fértil e acordo em usar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e seguimento do estudo, conforme definido no protocolo.
• Capacidade para compreender e assinar o consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

• Metástases do sistema nervoso central ativas ou não tratadas ou doença leptomeníngea. É permitida doença do SNC previamente tratada se clinicamente estável e sem corticoides em dose crescente.
• Transplante alogénico prévio de células estaminais hematopoiéticas, transplante prévio de órgão sólido ou doença do enxerto contra o hospedeiro ativa.
• Doença autoimune clinicamente significativa que requeira imunossupressão sistémica dentro da janela de washout definida.
• Infeção não controlada, incluindo hepatite B não controlada, hepatite C, VIH, sépsis ou tuberculose ativa.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, miocardite ativa, angina instável, enfarte do miocárdio recente, arritmia não controlada ou declínio clinicamente significativo na fração de ejeção ventricular esquerda que aumentaria o risco da terapia celular dirigida ao HER2.
• Doença pulmonar clinicamente significativa (por exemplo, doença intersticial pulmonar não controlada ou compromisso respiratório dependente de oxigénio).
• Uso de corticoides sistémicos ou outros medicamentos imunossupressores acima dos limites permitidos pelo protocolo dentro da janela de washout.
• Histórico de hipersensibilidade grave a fludarabina, ciclofosfamida ou excipientes do produto celular.
• Gravidez ou amamentação.
• Outra neoplasia maligna ativa que requeira terapia sistémica ou que provavelmente interfira com as avaliações do protocolo, exceto para cancros de baixo risco permitidos pelo protocolo.