Células CAR-NK de doble diana Nectin-4/HER2 en carcinoma urotelial avanzado (DUET-UC-NK)

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años en el momento del consentimiento.
• Carcinoma urotelial de vejiga, uréter, pelvis renal o uretra confirmado histológicamente, localmente avanzado irresecable o metastásico.
• Progresión de la enfermedad después de, intolerancia a, o inelegibilidad para la terapia estándar, incluyendo quimioterapia basada en platino y bloqueo de PD-1/PD-L1 cuando sea apropiado para el paciente y la región. Se permiten enfortumab vedotin previo y terapia dirigida a HER2 previa, pero se prefiere fuertemente una biopsia nueva después del último régimen sistémico.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Tejido tumoral disponible para revisión central que demuestre positividad para Nectina-4 (por ejemplo, IHC ≥1+ en ≥10% de las células tumorales) y estado de HER2 evaluado por IHC/ISH. Debe estar presente al menos uno de los objetivos terapéuticos seleccionados; la expansión de dosis inscribe preferentemente enfermedad positiva para Nectina-4.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Función adecuada de médula ósea, hepática, renal y de coagulación.
• Expectativa de vida de al menos 12 semanas.
• Test de embarazo negativo para mujeres con potencial de gestación y acuerdo de usar anticoncepción altamente efectiva durante el tratamiento del estudio y el seguimiento según se define en el protocolo.
• Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Metástasis del sistema nervioso central activas o no tratadas o enfermedad leptomeníngea. Se permite enfermedad del SNC tratada previamente si es clínicamente estable y sin corticosteroides en dosis crecientes.
• Trasplante previo de células madre hematopoyéticas alogénico, trasplante previo de órgano sólido, o enfermedad de injerto contra huésped activa.
• Enfermedad autoinmune clínicamente significativa que requiera inmunosupresión sistémica dentro del período de lavado definido.
• Infección no controlada, incluyendo hepatitis B no controlada, hepatitis C, VIH, sepsis o tuberculosis activa.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, miocarditis activa, angina inestable, infarto de miocardio reciente, arritmia no controlada, o disminución clínicamente significativa en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo que aumentaría el riesgo de la terapia celular dirigida a HER2.
• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial no controlada o compromiso respiratorio dependiente de oxígeno).
• Uso de corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores por encima de los límites permitidos por el protocolo dentro del período de lavado.
• Antecedentes de hipersensibilidad grave a fludarabina, ciclofosfamida o excipientes del producto celular.
• Embarazo o lactancia.
• Otro tumor maligno activo que requiera terapia sistémica o que probablemente interfiera con las evaluaciones del protocolo, excepto por cánceres de bajo riesgo permitidos por el protocolo.