靶向Nectin-4/HER2的双特异性CAR-NK细胞在晚期尿路上皮癌中的应用 (DUET-UC-NK)
一项针对复发/难治性局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的氟达拉滨/环磷酰胺淋巴细胞清除术后同种异体双靶点Nectin-4/HER2 CAR-NK细胞1期、开放标签、多中心、非随机、剂量递增和剂量扩展研究
研究概览
详细说明
在接受铂类化疗、PD-1/PD-L1抑制剂治疗以及（在可用情况下）Nectin-4或HER2靶向治疗后，晚期尿路上皮癌仍是一种高度未满足临床需求的疾病。 尿路上皮癌的公开试验活动强烈支持Nectin-4作为最佳验证的锚定抗原，而HER2则标识出一个临床相关且可操作的亚群。 由于这两种抗原可能具有异质性，本示例方案要求进行强制性的治疗前中心化生物标志物检测，并倾向于在最近一次全身治疗后（尤其是在既往接受过enfortumab vedotin或HER2靶向治疗后）进行新鲜活检。
本示例中的研究产品是一种同种异体脐带血来源的CAR-NK细胞疗法，设计用于同时识别Nectin-4和HER2/ERBB2，并包含一个可诱导的caspase-9安全开关。 该产品在使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除后静脉输注。 A部分采用3+3剂量递增设计，在每个新剂量水平进行前哨给药，以确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的2期剂量（RP2D）。 B部分将RP2D进行扩展，以更好地表征安全性并生成初步疗效数据。
为了更好地应对原始目标清单，该方案还纳入了对EpCAM表达、循环肿瘤DNA、肿瘤抗原共表达、NK细胞持久性以及耐药机制的探索性转化分析。 这使得未来的方案版本仅在患者特异性生物标志物数据显示有利的治疗窗口时，才会重新考虑EpCAM。
肿瘤评估采用RECIST v1.1标准针对可测量的转移性疾病进行。
对患者进行密切监测，关注剂量限制性毒性（DLT）、细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、移植物抗宿主病（GvHD）、输注反应以及器官特异性靶上/脱靶毒性。 由于HER2被用作次要抗原，本示例明确纳入了加强的心肺监测和保守的剂量递增规则。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Seni S Lu, Phd
- 电话号码：+86 13076790030
- 邮箱：Seni-Lu@beijing-biotech.com
学习地点
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Guangdong
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Shenzhen、Guangdong、中国、518036
- 招聘中
- Peking University Shenzhen Hospital
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接触：
- Zhen J Peng, Phd
- 电话号码：+86 13076790039
- 邮箱：Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书时年龄18-75岁。
- 经组织学证实的膀胱、输尿管、肾盂或尿道的尿路上皮癌，为不可切除的局部晚期或转移性。
- 在接受标准治疗（包括铂类化疗和PD-1/PD-L1阻断剂，当对患者和地区适用时）后疾病进展、不耐受或不适合。允许既往使用恩福单抗维多汀和既往HER2靶向治疗，但强烈建议在最近一次全身治疗方案后重新进行活检。
- 根据RECIST v1.1至少有一个可测量病灶。
- 有可用于中心审查的肿瘤组织，证明Nectin-4阳性（例如，IHC ≥1+ 且 ≥10%肿瘤细胞）并通过IHC/ISH评估的HER2状态。至少存在一个选定的治疗靶点；剂量扩展阶段优先纳入Nectin-4阳性疾病。
- ECOG体能状态0-1分。
- 骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能充足。
- 预期寿命至少12周。
- 有生育能力的女性妊娠试验阴性，并同意在研究治疗和随访期间按照方案规定使用高效避孕措施。
- 能够理解并签署知情同意书。
排除标准：
- 活动性或未经治疗的中枢神经系统转移或软脑膜疾病。如果临床稳定且未使用递增剂量的皮质类固醇，允许既往治疗过的中枢神经系统疾病。
- 既往同种异体造血干细胞移植、既往实体器官移植或活动性移植物抗宿主病。
- 临床上显著的自身免疫性疾病，需要在规定的洗脱期内进行全身免疫抑制治疗。
- 未控制的感染，包括未控制的乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、败血症或活动性结核病。
- 临床上显著的心脏疾病、活动性心肌炎、不稳定型心绞痛、近期心肌梗死、未控制的心律失常，或左心室射血分数有临床意义的下降，可能增加HER2靶向细胞治疗的风险。
- 临床上显著的肺部疾病（例如，未控制的间质性肺病或依赖氧气的呼吸功能不全）。
- 在洗脱期内使用超过方案允许剂量的全身皮质类固醇或其他免疫抑制药物。
- 对氟达拉滨、环磷酰胺或细胞产品辅料有严重过敏史。
- 妊娠或哺乳期。
- 另一种需要全身治疗或可能干扰方案评估的活动性恶性肿瘤，方案允许的低风险癌症除外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量递增
受试者接受环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞清除，随后在21天周期的第1天和第8天接受EB-DT-NK-UC101静脉输注。
计划剂量水平：1 × 10^7、3 × 10^7 和 1 × 10^8 CAR-NK细胞/kg
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同种异体脐带血来源的双靶点Nectin-4/HER2 CAR-NK细胞，带有可诱导caspase-9安全开关。
在首次CAR-NK输注前给予的淋巴清除化疗。
在首次CAR-NK输注前进行的淋巴细胞清除化疗
其他名称：
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实验性的：剂量扩展
参与者接受在A组中确定的RP2D，使用相同的淋巴细胞清除方案和输注计划。
扩展阶段旨在富集Nectin-4阳性疾病，并前瞻性地捕获HER2共表达情况。
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同种异体脐带血来源的双靶点Nectin-4/HER2 CAR-NK细胞，带有可诱导caspase-9安全开关。
在首次CAR-NK输注前给予的淋巴清除化疗。
在首次CAR-NK输注前进行的淋巴细胞清除化疗
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性（DLT）发生率
大体时间：28天
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28天
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治疗中出现的不良反应的发生率和严重程度
大体时间：12个月
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根据CTCAE v5.0分级的治疗期不良事件发生率和严重程度，包括CRS、ICANS、输注反应、GvHD及器官特异性毒性
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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无进展生存期
大体时间：24个月
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24个月
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总生存期
大体时间：24个月
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24个月
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反应持续时间
大体时间：24个月
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24个月
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疾病控制率
大体时间：12个月
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12个月
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基于RECIST v1.1标准的客观缓解率（ORR）
大体时间：12个月
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12个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- EB-DT-NK-UC-105
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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