Dobbeltmålrettede Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler i avansert urothelialcarcinom (DUET-UC-NK)
En fase 1, åpen, multicenter, ikke-randomisert, dose-eskalerings- og dose-ekspansjonsstudie av allogene dual-target Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler etter fludarabin/cyklofosfamid lymfodepletering hos voksne med relapset/refraktær, lokalt avansert eller metastatisk urothelialkarsinom
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Avansert urothelialkarsinom forblir en sykdom med høyt uoppfylt behov etter platina-basert kjemoterapi, PD-1/PD-L1-hemming, og – der tilgjengelig – Nectin-4- eller HER2-retter terapier. Offentlig forsøksaktivitet i urinveiskreft støtter sterkt Nectin-4 som det best validerte ankerantigenet, mens HER2 identifiserer en klinisk relevant og handlingsbar undergruppe. Siden begge antigenene kan være heterogene, bruker dette eksempelprotokollen obligatorisk pre-behandling sentral biomarkørtesting og foretrekker fersk biopsi etter den siste systemiske behandlingen, spesielt etter tidligere enfortumab vedotin eller HER2-retter behandling.
Det undersøkende produktet i dette eksemplet er en allogen cord-blod-avledet CAR-NK-celleterapi konstruert for å gjenkjenne både Nectin-4 og HER2/ERBB2 og inkludere en induserbar caspase-9 sikkerhetsbryter. Produktet administreres intravenøst etter lymfodepletering med fludarabin og cyklofosfamid. Del A bruker en 3+3 dose-eskaleringsdesign med sentinel-dosering på hvert nytt nivå for å identifisere maksimal tolerert dose (MTD) og/eller anbefalt fase 2 dose (RP2D). Del B utvider RP2D for å bedre karakterisere sikkerhet og generere foreløpige effektdata.
For bedre å adressere den opprinnelige målkortlisten, inkorporerer protokollen også utforskende translasjonsanalyser av EpCAM-uttrykk, sirkulerende tumor-DNA, tumorantigen-samuttrykk, NK-cellepersistens og resistensmekanismer. Dette tillater fremtidige protokollversjoner å revurdere EpCAM kun hvis pasientspesifikke biomarkørdata viser et gunstig terapeutisk vindu.
Tumorevalueringer utføres med RECIST v1.1 for målbare metastatiske sykdommer.
Pasienter overvåkes nøye for dosebegrensende toksisiteter (DLT-er), cytokinutløsningssyndrom (CRS), immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetsyndrom (ICANS), graft-versus-host sykdom (GvHD), infusjonsreaksjoner og organspesifikke on-target/off-tumor toksisiteter. Siden HER2 brukes som et sekundærantigen, inkorporerer dette eksemplet eksplisitt forbedret kardiopulmonal overvåkning og konservative dose-eskaleringsregler.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Seni S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-post: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studiesteder
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518036
- Rekruttering
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Ta kontakt med:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790039
- E-post: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder 18–75 år ved samtykke.
- Histologisk bekreftet urothelialt karsinom i blæren, urinlederen, nyrebekkenet eller urinrøret som er lokalt avansert, ufjerntagelig eller metastatisk.
- Sykdomsprogresjon etter, intoleranse for eller uegnethet for standardbehandling, inkludert platina-basert kjemoterapi og PD-1/PD-L1-blokkering når dette er hensiktsmessig for pasienten og regionen. Tidligere behandling med enfortumab vedotin og tidligere HER2-retter behandling er tillatt, men en fersk biopsi sterkt foretrekkes etter siste systemiske behandlingsregime.
- Minst én målebar lesjon i henhold til RECIST v1.1.
- Tumørvev tilgjengelig for sentral gjennomgang som viser Nectin-4-positivitet (for eksempel IHC ≥1+ i ≥10 % av tumorcellene) og HER2-status vurdert ved IHC/ISH. Minst ett av de valgte terapeutiske målene må være til stede; doseekspansjon inkluderer foretrukket Nectin-4-positiv sykdom.
- ECOG ytelsesstatus 0–1.
- Tilstrekkelig benmarg-, lever-, nyre- og koagulasjonsfunksjon.
- Forventet levealder på minst 12 uker.
- Negativ graviditetstest for kvinner i fruktbar alder og avtale om å bruke svært effektiv prevensjon under studibehandling og oppfølging som definert i protokollen.
- Evne til å forstå og signere informert samtykke.
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv eller ubehandlet sentralnervesystem-metastase eller leptomeningeal sykdom. Tidligere behandlet CNS-sykdom er tillatt hvis klinisk stabil og uten økende doser av kortikosteroider.
- Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, tidligere fast organ-transplantasjon eller aktiv graft-versus-host-sykdom.
- Klinisk signifikant autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon innenfor definert utvaskingsperiode.
- Ukontrollert infeksjon, inkludert ukontrollert hepatitt B, hepatitt C, HIV, sepsis eller aktiv tuberkulose.
- Klinisk signifikant hjertesykdom, aktiv myokarditt, ustabil angina, nylig hjerteinfarkt, ukontrollert arytmi eller klinisk meningsfull nedgang i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon som vil øke risikoen ved HER2-retter celleterapi.
- Klinisk signifikant lungesykdom (for eksempel ukontrollert interstitiell lungesykdom eller oksygenavhengig respirasjonssvikt).
- Bruk av systemiske kortikosteroider eller andre immundempende medikamenter over protokoll-tillatte grenser innenfor utvaskingsperioden.
- Historie med alvorlig overfølsomhet for fludarabin, syklofosfamid eller celleprodukt-eksipienter.
- Graviditet eller amming.
- En annen aktiv malignitet som krever systemisk behandling eller sannsynligvis vil forstyrre protokollvurderinger, unntatt protokoll-tillatte lavrisikokrefttyper.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Doseforhøyelse
Deltakerne gjennomgår lymfodepleting med cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av EB-DT-NK-UC101 IV-infusjoner på dag 1 og dag 8 i en 21-dagers syklus.
Planlagte dosenivåer: 1 × 10^7, 3 × 10^7 og 1 × 10^8 CAR-NK-celler/kg
|
Allogeneiske navlestrengblod-deriverte dobbeltmålrettede Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler med induserbar caspase-9 sikkerhetsbryter.
Lymfodepleterende kjemoterapi gitt før første CAR-NK-infusjon.
Lymfodepleterende kjemoterapi gitt før første CAR-NK-infusjon
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Doseutvidelse
Deltakerne mottar RP2D identifisert i Arm A med samme lymfodepleteringsryggrad og infusjonsplan.
Utvidelsen beriker for Nectin-4-positiv sykdom og fanger opp HER2-samuttrykk prospektivt.
|
Allogeneiske navlestrengblod-deriverte dobbeltmålrettede Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler med induserbar caspase-9 sikkerhetsbryter.
Lymfodepleterende kjemoterapi gitt før første CAR-NK-infusjon.
Lymfodepleterende kjemoterapi gitt før første CAR-NK-infusjon
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av dosebegrensende toksisiteter (DLT-er)
Tidsramme: 28 dager
|
28 dager
|
|
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av behandlingsrelaterte bivirkninger
Tidsramme: 12 måneder
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av behandlingsrelaterte bivirkninger klassifisert etter CTCAE v5.0, inkludert CRS, ICANS, infusjonsreaksjoner, GvHD og organspesifikke toksisiteter
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
Varighet av svar
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
Sykdomskontrollrate
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
|
Objektiv responsrate (ORR) etter RECIST v1.1
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sykdommer
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Mannlige urogenitale sykdommer
- Urologiske sykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer og graviditetskomplikasjoner
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Urologiske neoplasmer
- Karsinom
- Urinblæresykdommer
- Neoplasmer i urinblæren
- Karsinom, overgangscelle
- Organiske kjemikalier
- Hydrokarboner
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Hydrokarboner, halogenert
- Fosforamider
- Organofosforforbindelser
- Cyklofosfamid
- fludarabin
Andre studie-ID-numre
- EB-DT-NK-UC-105
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .