Dubbelmåls-Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler vid avancerad urothelialcancer (DUET-UC-NK)
En fas 1-studie, öppen, multicentrisk, icke-randomiserad, med doseskalering och dosexpansion av allogena dubbelmål-Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler efter fludarabin/cyklofosfamidlymfodepletion hos vuxna med recidiverande/refraktär, lokalt avancerad eller metastaserad urotelialcancer
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Avancerad urothelialcancer förblir en sjukdom med högt otillfredsställt behov efter platina-baserad kemoterapi, PD-1/PD-L1-hämning och – där tillgängligt – Nectin-4- eller HER2-riktade terapier. Offentlig studieaktivitet inom urothelialcancer stöder starkt Nectin-4 som det bäst validerade ankrantigenet, medan HER2 identifierar en kliniskt relevant och handlingsbar subgrupp. Eftersom båda antigenerna kan vara heterogena använder detta exempelprotokoll obligatorisk pre-behandlingscentral biomarkörtestning och föredrar färsk biopsi efter den senaste systemiska terapin, särskilt efter tidigare enfortumab vedotin eller HER2-riktad behandling.
Det experimentella läkemedlet i detta exempel är en allogen navelsträngsblods-härstammad CAR-NK-cellterapi konstruerad för att samkänna igen Nectin-4 och HER2/ERBB2 och inkludera en inducerbar kaspas-9-säkerhetsbrytare. Produkten administreras intravenöst efter lymfodepletion med fludarabin och cyklofosfamid. Del A använder en 3+3 doseskaleringsdesign med sentineldosering på varje ny nivå för att identifiera den maximalt tolererade dosen (MTD) och/eller rekommenderad fas 2-dos (RP2D). Del B expanderar RP2D för att bättre karakterisera säkerhet och generera preliminära effektdata.
För att bättre adressera den ursprungliga mållistan inkluderar protokollet också explorativa translationsanalyser av EpCAM-uttryck, cirkulerande tumör-DNA, tumörantigen-samuttryck, NK-cellspersistens och resistensmekanismer. Detta tillåter framtida protokollversioner att återbesöka EpCAM endast om patientspecifika biomarkördata visar ett gynnsamt terapeutiskt fönster.
Tumörbedömningar utförs enligt RECIST v1.1 för mätbar metastatisk sjukdom.
Patienter övervakas noggrant för dosbegränsande toxiciteter (DLT), cytokinfrisättningssyndrom (CRS), immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS), graft-versus-host-sjukdom (GvHD), infusionsreaktioner och organspecifika målriktade/icke-tumörtoxiciteter. Eftersom HER2 används som sekundärt antigen inkluderar detta exempel uttryckligen förbättrad kardiopulmonal övervakning och konservativa doseskaleringsregler.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Seni S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-post: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studieorter
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518036
- Rekrytering
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790039
- E-post: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder 18-75 år vid samtycke.
- Histologiskt bekräftad övergångscellskarcinom i urinblåsan, uretär, njurbäckenet eller urinröret som är lokalt avancerad eller metastaserad och ej resektabel.
- Sjukdomsprogression efter, intolerans mot eller otillgänglighet för standardbehandling, inklusive platina-baserad kemoterapi och PD-1/PD-L1-blockad när lämpligt för patienten och regionen. Tidigare behandling med enfortumab vedotin och tidig HER2-riktad terapi är tillåtet, men en färsk biopsi är starkt föredragen efter det senaste systemiska behandlingsregimen.
- Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1.
- Tumörvävnad tillgänglig för central granskning som visar Nectin-4-positivitet (t.ex. IHC ≥1+ i ≥10% tumörceller) och HER2-status bedömd med IHC/ISH. Minst ett av de valda terapeutiska målen måste vara närvarande; dosexpansionen inkluderar företrädesvis Nectin-4-positiv sjukdom.
- ECOG prestationsstatus 0-1.
- Tillräcklig benmärg, lever-, njur- och koagulationsfunktion.
- Livslängd på minst 12 veckor.
- Negativ graviditetstest för kvinnor i fertil ålder och samtycke till att använda mycket effektiv preventivmedel under studiebehandling och uppföljning enligt definitionen i protokollet.
- Förmåga att förstå och underteckna informerat samtycke.
Exklusionskriterier:
- Aktiv eller obehandlad centralnervös metastas eller leptomeningeal sjukdom. Tidigare behandlad CNS-sjukdom är tillåten om kliniskt stabil och utan eskalerande kortikosteroider.
- Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, tidigare transplantation av fast organ eller aktiv graft-versus-host-sjukdom.
- Kliniskt signifikant autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunosuppression inom den definierade utspolningsperioden.
- Okontrollerad infektion, inklusive okontrollerad hepatit B, hepatit C, HIV, sepsis eller aktiv tuberkulos.
- Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, aktiv myokardit, instabil angina pectoris, nyligen genomgången hjärtinfarkt, okontrollerad arytmi eller kliniskt meningsfull minskning av vänsterkammarutstötningsfraktion som skulle öka risken från HER2-riktad cellterapi.
- Kliniskt signifikant lungsjukdom (t.ex. okontrollerad interstitiell lungsjukdom eller syrebunden respiratorisk kompromiss).
- Användning av systemiska kortikosteroider eller andra immunosuppressiva läkemedel över protokolltillåtna gränser inom utspolningsperioden.
- Historik av svår överkänslighet mot fludarabin, cyklofosfamid eller cellproduktens hjälpämnen.
- Graviditet eller amning.
- En annan aktiv malignitet som kräver systemisk terapi eller sannolikt kommer att störa protokollbedömningar, förutom protokolltillåtna lågriskcancrar.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Dosupptrappning
Deltagarna genomgår lymfodepletion med cyklofosfamid och fludarabin följt av EB-DT-NK-UC101 IV-infusioner på dag 1 och dag 8 i en 21-dagarscykel.
Planerade dosnivåer: 1 × 10⁷, 3 × 10⁷ och 1 × 10⁸ CAR-NK-celler/kg
|
Allogena navelsträngsblod-härledda dual-target Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler med inducerbar caspase-9-säkerhetsbrytare.
Lymfodepleterande kemoterapi som ges före den första CAR-NK-infusionen.
Lymfdepleterande kemoterapi som ges före den första CAR-NK-infusionen
Andra namn:
|
|
Experimentell: Dosexpansion
Deltagarna får den RP2D som identifierats i Arm A med samma lymfodepletionsbakgrund och infusionsschema.
Expansionen berikar för Nectin-4-positiv sjukdom och fångar upp HER2-samuttryck prospektivt.
|
Allogena navelsträngsblod-härledda dual-target Nectin-4/HER2 CAR-NK-celler med inducerbar caspase-9-säkerhetsbrytare.
Lymfodepleterande kemoterapi som ges före den första CAR-NK-infusionen.
Lymfdepleterande kemoterapi som ges före den första CAR-NK-infusionen
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av dosbegränsande toxiciteter (DLT)
Tidsram: 28 dagar
|
28 dagar
|
|
|
Förekomst och svårighetsgrad av behandlingsrelaterade biverkningar
Tidsram: 12 månader
|
Incidens och svårighetsgrad av behandlingsrelaterade biverkningar graderade enligt CTCAE v5.0, inklusive CRS, ICANS, infusionsreaktioner, GvHD och organspecifika toxiciteter
|
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
|
Total överlevnad
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
|
Varaktighet för svar
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
|
Sjukdomskontrollfrekvens
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
|
Objektiv responsfrekvens (ORR) enligt RECIST v1.1
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Urogenitala sjukdomar
- Urogenitala neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Manliga urogenitala sjukdomar
- Urologiska sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar
- Kvinnliga urogenitala sjukdomar och graviditetskomplikationer
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Urologiska neoplasmer
- Carcinom
- Sjukdomar i urinblåsan
- Neoplasmer i urinblåsan
- Karcinom, övergångscell
- Organiska kemikalier
- Kolväten
- Fosforamidsen
- Kväve senapsföreningar
- Senapsföreningar
- Kolväten, halogenerad
- Fosforamider
- Organofosforföreningar
- Cyklofosfamid
- fludarabin
Andra studie-ID-nummer
- EB-DT-NK-UC-105
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .