Двунацеленные CAR-NK клетки против Nectin-4/HER2 при распространённом уротелиальном раке (DUET-UC-NK)

Критерии включения:

• Возраст 18–75 лет на момент подписания информированного согласия.
• Гистологически подтвержденный уротелиальный рак мочевого пузыря, мочеточника, почечной лоханки или уретры, который является нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим.
• Прогрессирование заболевания после, непереносимость или несоответствие критериям для стандартной терапии, включая платиносодержащую химиотерапию и блокаду PD-1/PD-L1, когда это уместно для пациента и региона. Предыдущее лечение энфортумаб ведотином и предыдущая терапия, направленная на HER2, разрешены, но свежая биопсия настоятельно рекомендуется после последней системной схемы лечения.
• По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1.
• Доступность опухолевой ткани для централизованного пересмотра, демонстрирующая позитивность по Nectin-4 (например, ИГХ ≥1+ в ≥10% опухолевых клеток) и статус HER2, оцененный с помощью ИГХ/ИГГ. Должен присутствовать хотя бы один из выбранных терапевтических мишеней; фаза расширения дозы предпочтительно включает пациентов с Nectin-4-позитивным заболеванием.
• Общее состояние по шкале ECOG 0–1.
• Адекватная функция костного мозга, печени, почек и свертывающей системы.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
• Отрицательный тест на беременность для женщин детородного потенциала и согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время лечения в исследовании и последующего наблюдения, как определено в протоколе.
• Способность понимать и подписывать информированное согласие.

Критерии исключения:

• Активные или нелеченные метастазы в центральной нервной системе или лептоменингеальная болезнь. Ранее леченное заболевание ЦНС разрешено, если оно клинически стабильно и без нарастающих доз кортикостероидов.
• Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, предыдущая трансплантация твердых органов или активная реакция «трансплантат против хозяина».
• Клинически значимое аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии в течение определенного периода вымывания.
• Неконтролируемая инфекция, включая неконтролируемый гепатит B, гепатит C, ВИЧ, сепсис или активный туберкулез.
• Клинически значимое заболевание сердца, активный миокардит, нестабильная стенокардия, недавний инфаркт миокарда, неконтролируемая аритмия или клинически значимое снижение фракции выброса левого желудочка, которое повысило бы риск от терапии, направленной на HER2.
• Клинически значимое заболевание легких (например, неконтролируемое интерстициальное заболевание легких или дыхательная недостаточность, требующая кислородной поддержки).
• Применение системных кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов сверх разрешенных протоколом пределов в течение периода вымывания.
• Анамнез тяжелой гиперчувствительности к флударабину, циклофосфамиду или вспомогательным веществам клеточного продукта.
• Беременность или грудное вскармливание.
• Другое активное злокачественное новообразование, требующее системной терапии или способное повлиять на оценки по протоколу, за исключением разрешенных протоколом низкорисковых видов рака.