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Cellules CAR-NK à double cible Nectin-4/HER2 dans le carcinome urothélial avancé (DUET-UC-NK)

20 mars 2026 mis à jour par: Beijing Biotech

Une étude de phase 1, ouverte, multicentrique, non randomisée, d'escalade de dose et d'expansion de dose de cellules CAR-NK allogéniques ciblant doublement Nectin-4/HER2 après lymphodéplétion par fludarabine/cyclophosphamide chez des adultes atteints d'un carcinome urothélial récidivant/réfractaire, localement avancé ou métastatique

Cette étude hypothétique de première administration chez l'homme est conçue pour évaluer la sécurité, la faisabilité et l'activité antitumorale préliminaire d'un produit de cellules CAR-NK allogéniques à double cible Nectin-4/HER2 chez des adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique en rechute/réfractaire. Sur la base des preuves publiques sur le cancer urothélial, Nectin-4 a été sélectionné comme antigène principal car il possède la validation clinique la plus solide spécifique à la maladie ; HER2/ERBB2 a été choisi comme co-cible secondaire pour élargir la couverture tumorale et réduire le risque d'échappement antigénique. EpCAM n'est pas sélectionné comme co-cible thérapeutique dans cet exemple en raison d'une expression épithéliale normale plus large et d'une spécificité tumorale plus faible dans le carcinome urothélial.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le carcinome urothélial avancé reste une maladie à fort besoin non satisfait après une chimiothérapie à base de platine, une inhibition de PD-1/PD-L1 et, le cas échéant, des thérapies ciblant la Nectine-4 ou HER2. L'activité des essais publics sur le cancer urothélial soutient fortement la Nectine-4 comme l'antigène d'ancrage le mieux validé, tandis que HER2 identifie un sous-ensemble cliniquement pertinent et actionnable. Étant donné que les deux antigènes peuvent être hétérogènes, ce protocole exemple utilise un test central obligatoire des biomarqueurs avant traitement et favorise une biopsie fraîche après la dernière thérapie systémique, en particulier après un traitement antérieur par enfortumab védotine ou ciblant HER2.

Le produit de recherche dans cet exemple est une thérapie cellulaire CAR-NK allogénique dérivée de sang de cordon, conçue pour co-reconnaître la Nectine-4 et HER2/ERBB2 et inclure un interrupteur de sécurité caspase-9 inductible. Le produit est administré par voie intraveineuse après une lymphodéplétion par fludarabine et cyclophosphamide. La partie A utilise un plan d'escalade de dose 3+3 avec un dosage sentinelle à chaque nouveau niveau pour identifier la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2). La partie B élargit la DRP2 pour mieux caractériser la sécurité et générer des données préliminaires d'efficacité.

Pour mieux répondre à la liste restreinte de cibles initiales, le protocole intègre également des analyses translationnelles exploratoires de l'expression d'EpCAM, de l'ADN tumoral circulant, de la co-expression des antigènes tumoraux, de la persistance des cellules NK et des mécanismes de résistance. Cela permet aux futures versions du protocole de réexaminer EpCAM uniquement si les données de biomarqueurs spécifiques au patient montrent une fenêtre thérapeutique favorable.

Les évaluations tumorales sont réalisées selon RECIST v1.1 pour les maladies métastatiques mesurables.

Les patients sont surveillés de près pour les toxicités limitant la dose (TLD), le syndrome de libération des cytokines (SLC), le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), les réactions à la perfusion et les toxicités spécifiques aux organes sur cible/hors tumeur. Étant donné que HER2 est utilisé comme antigène secondaire, cet exemple intègre explicitement une surveillance cardiopulmonaire renforcée et des règles d'escalade de dose conservatrices.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

42

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Guangdong
      • Shenzhen, Guangdong, Chine, 518036
        • Recrutement
        • Peking University Shenzhen Hospital
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion :

  • Âge de 18 à 75 ans au moment du consentement.
  • Carcinome urothélial de la vessie, de l'uretère, du bassinet rénal ou de l'urètre confirmé histologiquement, localement avancé non résécable ou métastatique.
  • Progression de la maladie après, intolérance à ou inéligibilité pour un traitement standard, y compris une chimiothérapie à base de platine et un blocage PD-1/PD-L1 lorsque cela est approprié pour le patient et la région. Un traitement antérieur par enfortumab vedotin et une thérapie ciblant HER2 antérieure sont autorisés, mais une nouvelle biopsie est fortement recommandée après le dernier régime systémique.
  • Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
  • Tissu tumoral disponible pour une revue centrale démontrant une positivité pour Nectin-4 (par exemple, IHC ≥1+ dans ≥10 % des cellules tumorales) et le statut HER2 évalué par IHC/ISH. Au moins une des cibles thérapeutiques sélectionnées doit être présente ; l'expansion de dose recrute de préférence les maladies positives pour Nectin-4.
  • État général ECOG 0-1.
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse, hépatique, rénale et de la coagulation.
  • Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
  • Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer et accord pour utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l'étude et le suivi, tel que défini dans le protocole.
  • Capacité à comprendre et à signer le consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

  • Métastases actives ou non traitées du système nerveux central ou maladie leptoméningée. Une maladie du SNC précédemment traitée est autorisée si elle est cliniquement stable et sans corticostéroïdes à dose croissante.
  • Greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, greffe antérieure d'organe solide ou maladie du greffon contre l'hôte active.
  • Maladie auto-immune cliniquement significative nécessitant une immunosuppression systémique dans la fenêtre de washout définie.
  • Infection non contrôlée, y compris hépatite B non contrôlée, hépatite C, VIH, septicémie ou tuberculose active.
  • Maladie cardiaque cliniquement significative, myocardite active, angine instable, infarctus du myocarde récent, arythmie non contrôlée ou diminution cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche qui augmenterait le risque d'une thérapie cellulaire ciblant HER2.
  • Maladie pulmonaire cliniquement significative (par exemple, pneumopathie interstitielle non contrôlée ou insuffisance respiratoire dépendante de l'oxygène).
  • Utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs au-delà des limites autorisées par le protocole dans la fenêtre de washout.
  • Antécédent d'hypersensibilité sévère à la fludarabine, au cyclophosphamide ou aux excipients du produit cellulaire.
  • Grossesse ou allaitement.
  • Autre tumeur maligne active nécessitant un traitement systémique ou susceptible d'interférer avec les évaluations du protocole, à l'exception des cancers à faible risque autorisés par le protocole.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Dose Escalation
Les participants reçoivent une lymphodéplétion par cyclophosphamide et fludarabine suivie d'infusions intraveineuses d'EB-DT-NK-UC101 aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Niveaux de dose prévus : 1 × 10⁷, 3 × 10⁷ et 1 × 10⁸ cellules CAR-NK/kg
Biologique: EB-DT-NK-UC101
Cellules NK CAR allogéniques à double cible Nectin-4/HER2 dérivées de sang de cordon avec interrupteur de sécurité caspase-9 inductible.
Médicament: Cyclophosphamide
Chimiothérapie lymphodéplétive administrée avant la première perfusion de CAR-NK.
Médicament: Fludarabine
Chimiothérapie lymphodéplétive administrée avant la première perfusion de CAR-NK
Autres noms:
  • lymphodéplétion
Expérimental: Dose Expansion
Les participants reçoivent la RP2D identifiée dans le bras A en utilisant le même schéma de lymphodéplétion et de perfusion. L'expansion enrichit pour les maladies positives à la Nectine-4 et capture la co-expression de HER2 de manière prospective.
Biologique: EB-DT-NK-UC101
Cellules NK CAR allogéniques à double cible Nectin-4/HER2 dérivées de sang de cordon avec interrupteur de sécurité caspase-9 inductible.
Médicament: Cyclophosphamide
Chimiothérapie lymphodéplétive administrée avant la première perfusion de CAR-NK.
Médicament: Fludarabine
Chimiothérapie lymphodéplétive administrée avant la première perfusion de CAR-NK
Autres noms:
  • lymphodéplétion

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence de toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 28 jours
28 jours
Incidence et sévérité des effets indésirables émergents du traitement
Délai: 12 mois
Incidence et sévérité des événements indésirables émergents du traitement classés selon CTCAE v5.0, y compris le SRC, l'ICANS, les réactions à la perfusion, la GvHD et les toxicités spécifiques aux organes
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Survie sans progression
Délai: 24mois
24mois
La survie globale
Délai: 24mois
24mois
Durée de la réponse
Délai: 24mois
24mois
Taux de contrôle de la maladie
Délai: 12 mois
12 mois
Taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1
Délai: 12 mois
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Beijing Biotech

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 mars 2026

Achèvement primaire (Estimé)

14 juin 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

17 mai 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 mars 2026

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 mars 2026

Première publication (Réel)

25 mars 2026

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 mars 2026

Dernière vérification

1 mars 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • EB-DT-NK-UC-105

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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